En apparence, O'Brother est la simple histoire de trois prisonniers fraîchement évadés du bagne et entreprenant un long voyage pour rentrer chez eux. En réalité, cette comédie d'aventure signée des frères Coen est une libre adaptation de la légendaire Odyssée d'Homère, transposée dans le Mississippi de la Grande Dépression.
S'il n'y a jamais de référence directe, de nombreux clins d'œil à la fameuse épopée grecque parcourent le film. A commencer par le nom du personnage principal, incarné par George Clooney : Ulysses Everett McGill. Tout comme le héros du poème, le protagoniste va affronter de nombreuses épreuves sur sa route pour retrouver sa femme Penny qui, là contrairement à la Pénélope d'Ulysse, ne l'attend plus vraiment. En outre, le film s'ouvre sur les premiers vers de L'Odyssée : "Ô Muse ! Conte-moi l'aventure de l'homme aux mille tours qui pendant des années erra".
Les obstacles rencontrés par Ulysse ont ainsi leurs équivalents dans le long-métrage : le personnage du borgne Big Dan Teague, incarné par John Goodman, est une allusion au cyclope Polyphème ; les trois hypnotiques femmes de la rivière représentent les Sirènes au chant magique ; les baptistes font références aux Lotophages ; le personnage de Pappy O’Daniel se prénomme Ménélas, tout comme le roi de Sparte dans L'Illiade ; son opposant Stokes s'appelle Homère ; tout comme le héros grec, le personnage principal se fait passer pour un vieillard et s'agrippe à un morceau de bois pour se sauver du naufrage.
Interrogé en 2015 à l'occasion des 15 ans du film, Joel Coen a tenu à préciser que les réalisateurs n'avaient au départ aucunement l'intention d'adapter L'Odyssée mais bien de raconter "la cavale de trois nigauds". Avant de prendre conscience que leur histoire leur rappelait le célèbre récit, ils voyaient plutôt le film comme une nouvelle version du Magicien d'Oz, envisageant même d'y associer la tagline "There's no place like home".
