Dans Pour une poignée de dollars, une ville est occupée par deux bandes rivales, les Baxter et les Rodos. Les premiers trafiquent les armes, les seconds l'alcool. Au milieu de ce conflit pour la domination de la cité arrive un étranger un mercenaire qui va tenter de tirer profit des deux camps à la fois et ce faisant, laisser sur sa route une trainée de cadavres...
A peine entré en ville, l'étranger (Clint Eastwood) se fait moquer par des membres de la bande des Baxter car il arrive à dos d'âne. Après avoir pris quelques renseignements, l'Etranger revient demander réparation pour son animal qu'il dit vexé. Les truands réalisent qu'il ne blague pas du tout et un duel s'engage à quatre contre trois.
Ce duel est l'occasion de montrer que le héros n'en est pas vraiment un, puisqu'il tue ses adversaires uniquement pour rendre service à la famille rivale, se faire grassement payer, puis recommencer en s'alliant cette fois à l'autre bord. Confronté au shérif pour ses meurtres, plutôt que d'argumenter ou de se confronter à la loi, il se contente de dire :
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"C'est vous le shérif ? Eh bien occupez-vous de les faire enterrer".
Un cynisme et un opportunisme qui tranche avec l'héroïsme vaillant et positif véhiculée par les stars du genre Outre-Atlantique : John Wayne, Kirk Douglas ou Randolph Scott.
En plus de ce changement de fond, les cadrages de Sergio Leone utilisent le Techniscope comme jamais. Le réalisateur n'hésite pas à s'offrir des gros plans sur des visages mal rasés, hirsutes et crachants, tranchant avec les héros impeccablement rasés et coiffés de l'Ouest américain de Hollywood.
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La violence est elle aussi exacerbée dans le film, et n'hésite pas à montrer le sang, notamment lors de la scène de plus d'une minute de passage à tabac de l'Etranger par le camp Rodos. A l'époque, c'est du jamais vu dans un western où la bagarre était souvent dominée par le héros.
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Enfin, le dernier apport principal de Pour une poignée de dollars est sa musique créée par Ennio Morricone et qui plaira tant à Sergio Leone qu'il la laissera parfois tourner pendant les prises, rallongeant leur durée afin de laisser la musique se terminer.
La boucle de guitare accompagnée d'un sifflement mélodique puis de claquements semblables à des coups de fouets, de chants masculins et de tintements de cloches auxquels s'ajoutent enfin les rythmes de tambour et des violons imposent un nouveau style qui sera maintes fois copié et rarement égalé.
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Fond, forme, accompagnement sonore... Pour une poignée de dollars est une claque lors de sa sortie en 1964. Le film ne sera montré en France qu'en 1966, après le succès encore plus fort d'Et pour quelques dollars de plus et la même année que la sortie du Bon, la Brute et le Truand, la troisième et dernière collaboration entre Leone et Eastwood.