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En Asie du Sud-Est, le Général Bison menace de faire éclater une Guerre Mondiale si on ne lui accorde pas 20 milliards de dollars, en échange de la vie de 63 membres des nations alliées qu'il a pris en otage. Pour le stopper ces plans, le colonel William Guile s'organise de son côté...
Sept ans après la destruction de Raccoon City, une attaque lancée par des zombies sème la terreur à l'aéroport de Harvardville. Les agents secrets Leon S. Kennedy et Claire Redfield arrivent sur les lieux, fins prêts à affronter les zombies déchaînés.
Le maléfique Bison se lance à la recherche des plus grands combattants de la planète. Son but : les asservir pour garnir l'armée de son organisation en vue de la domination du monde.