Fille de Roberto Rossellini et d'Ingrid Bergman, Isabella Rossellini commence sa carrière en tant qu'habilleuse sur les films de son père pour bientôt apparaître sur la RAI, chaîne de télévsion italienne où elle devient vedette d'une émission comique. Elle mène en parallèle une carrière de mannequin en devenant l'égérie de la marque Lancôme.Elle débute au cinéma à l'âge de 20 ans en tournant dans des longs métrages italiens (Le Pré et Il Pap'occhio), mais elle est surtout révélée au grand public dans des films américains comme Soleil de nuit, et surtout Blue Velvet de David Lynch. Son interprétation de la chanteuse sadomasochiste Dorothy Valens lui permet de gagner des rôles de femmes torturées à la beauté glaciale. Des rôles de femmes atypiques qu'on retrouve aussi bien dans Cousins, Dames galantes, La Mort vous va si bien et même dans le sulfureux Sailor ...
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