D'origine italienne, Frank Grillo naît à New York où il suit des études de commerce. Le physique de sportif dont il hérite grâce à ses passions pour l'athlétisme, la boxe et les arts martiaux, lui permet d'apparaître dans plusieurs publicités pour la télévision et les magazines américains. Conciliant entre sport et vie associative, il arrive aussi à décrocher de petits rôles dans des séries et des films. On le voit apparaître par exemple en 1993 dans la saison 3 des Dessous de Palm Beach ou en 1996 dans Deadly Charades, un film de Kelley Cauthen. À partir de 2002, il commence à s'imposer en tant qu'acteur de séries en participant à la saison 4 de New York Unité Spéciale et à la première saison de The Shield. Il s'introduit ensuite beaucoup plus dans l'univers du cinéma en interprétant le rôle d'Andy aux côtés de Cameron Diaz dans la comédie romantique ...
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