Né de père anglais et de mère française, Michael Lonsdale grandit au Maroc avant de s'installer à Paris en 1947. Il se destine d'abord à la peinture puis prend des cours d'art dramatique avec Tania Balachova au début des années cinquante. Il fait sa première apparition au théâtre sous la direction de Raymond Roulleau dans Pour le meilleur et pour le pire de Clifford Octets aux côtés de Gérard Oury et c'est en 1956 qu'il joue dans son premier film: C'est arrivé à Aden de Michel Boisrond.

Michael Lonsdale commence par travailler avec des amis cinéastes comme Gérard Oury (Le Crime ne paie pas, 1962) et surtout Jean-Pierre Mocky avec qui il tourne sept longs métrages (Snobs!, 1961; La Grande Lessive, 1968; Chut, 1972, ect..). Il se forge ensuite une réputation de comédien de films d'auteur exigeants à la fin des années soixante, se faisant une spécialité de seconds rôles de notables bourgeois ou de représentants de l'État. Il collabore ainsi avec des réalisateurs de la Nouvelle Vague comme François Truffaut dans La Mariée était en noir (1967) et Baisers volés (1968), et des représentants du Nouveau roman comme Alain Robbe-Grillet avec Glissements progressifs du plaisir (1974) et Marguerite Duras avec India Song (1975).

À la fin des années 70, Michael Lonsdale rompt avec son registre habituel en jouant dans des grosses productions internationales. Il commence par le personnage du milliardaire Hugo Drax dans le James Bond Moonraker (1979), puis enchaîne avec Les Chariots de feu (1981), Le Pacte Holcroft de John Frankenheimer (1985) et Le Nom de la rose (1986). Mais il fait des apparitions de plus en courtes dans les années 90 et s'investit dans son activité de metteur en scène de théâtre lorsque sa carrière cinématographique s'essouffle. Il réussit tout de même à composer des personnages hauts en couleurs sur grand écran : le diplomate français des Vestiges du jour de James Ivory (1993), l'associé ruiné de Michel Serrault dans Nelly et Monsieur Arnaud de Claude Sautet (1994) ou encore le professeur Stangerson dans Le Mystère de la chambre jaune (2003) et Le Parfum de la dame en noir (2004) de Bruno Podalydès.

En 2003, il retrouve le cinéaste Jean-Pierre Mocky pour Le Furet puis croise la trajectoire de François Ozon pour son 5x2 (2004). Deux ans plus tard, il revient dans l'objectif du cinéma hollywoodien en tennant le rôle du père secret de Mathieu Amalric dans le Munich de Steven Spielberg. Il tiendra aussi l'affiche des Fantômes de Goya de Milos Forman (2007) et du péplum Agora (2010) d'Alejandro Amenábar. Côté français, il joue en 2007 au vicomte pour Catherine Breillat dans Une vieille maîtresse et se pose La question humaine de Nicolas Klotz. Il particpe la même année au projet collectif Chacun son cinéma et prête sa voix dans une nouvelle aventure animée de Lucky Luke titrée Tous à l'Ouest.

Michael Lonsdale se prête volontiers au casting quatre étoiles des Bancs publics (Versailles rive droite) (2009), nouvelle collaboration avec le réalisateur Bruno Podalydès et reprend le rôle de moine, 24 ans après Le Nom de la Rose dans le film de Xavier Beauvois Des hommes et des dieux en 2010. Le comédien de 85 ans choisit ses rôles avec soin, jouant notamment dans Gebo et l'ombre de Manoel de Oliveira en 2012 et Le Renard Jaune, sous la direction de Jean-Pierre Mocky, en 2013. L'acteur interprète également Cédric Rovère dans la comédie dramatique Maestro en 2014, un rôle inspiré du cinéaste Eric Rohmer. En 2016, il donne la réplique à Bouli Lanners et Albert Dupontel dans Les Premiers, les Derniers, puis à Willem Dafoe et Abel Ferrara dans le film de science-fiction Sculpt, qui est son dernier long métrage.