Attiré depuis son enfance par la comédie, Micheal Weatherly abandonne l'université pour démarrer sa carrière d'acteur. Commençant dans des téléfilms, il obtient un rôle récurrent dans la série Jesse en 1998, puis apparaît dans des séries à succès comme Charmed et Ally McBeal. En 2000, il incarne Logan Cale dans les deux saisons de Dark Angel, la série de James Cameron, aux côtés de Jessica Alba.
Après une période creuse, Micheal Weatherly devient agent spécial, d'abord dans deux épisodes de JAG (2003), puis dans son spin off, NCIS : Enquêtes spéciales, sous les ordres de Mark Harmon.