A la fin des années 80, Albert Dupontel se forme à la comédie au Théâtre National de Chaillot. C'est à cette période qu'il débute sur grand écran dans La Bande des quatre de Jacques Rivette et Encore de Paul Vecchiali. Mais c'est en 1991, sur scène que le comédien se fait véritablement connaître du grand public avec son one man show Sale spectacle, qu'il joue à l'Olympia. Son humour féroce et décalé en fait alors l'un des artistes les plus originaux de l'époque.

Fort de sa popularité scénique, Albert Dupontel s'illustre en 1995 dans Un héros très discret de Jacques Audiard. Nommé aux César dans la catégorie Meilleur second rôle masculin, il s'attire le respect de la profession. Un an plus tard, il réalise son premier long métrage, Bernie, dans lequel il s'offre également le rôle-titre. Le ton unique du film, décapant et provocateur, ne fait pas l'unanimité, mais impose la personnalité de son auteur. Après avoir tenu l'affiche de Serial lover, Albert Dupontel signe la mise en scène de son deuxième long, Le Créateur (1998), réflexion sur le statut d'artiste. En interprétant La Maladie de Sachs (1999) sous la direction de Michel Deville, il montre aussi sa capacité à incarner des personnages torturés et complexes.

Par la suite, ce comédien rare et exigeant confirme son désir d'éclectisme dans le paysage cinématographique français, alternant films choc (Irréversible, 2002), drames de facture classique (Du bleu jusqu'en Amérique, Deux jours à tuer) et comédies plus populaires (Petites misères, Monique, Odette Toulemonde). Il adhère également aux univers de Jeunet (Un long dimanche de fiançailles, 2004), Thompson (Fauteuils d'orchestre, 2006) et Klapisch (Paris, 2008). A partir du Convoyeur en 2004, on le voit également s'essayer à un registre plus physique comme le montrent ses prestations dans Jacquou Le Croquant (2007), L'Ennemi intime (id.) et Chrysalis (id.). Albert n'en oublie pas pour autant de nous surprendre en s'improvisant Président (2006) et en nous livrant un troisième long, Enfermés dehors, où il se met en scène en SDF délirant.

Plus sage, moins acide, mais tout aussi burlesque, il réalise en 2009 Le Vilain dans lequel il se met en scène aux côtés de Catherine Frot, sa partenaire dans Odette Toulemonde, qu'il grime en vieille dame tentant de remettre son fils dans le droit chemin. Dix ans après Les Acteurs, il retrouve Bertrand Blier pour Le Bruit des glaçons (2010), dans lequel il incarne le "cancer" de Jean Dujardin. En 2011, Dupontel rejoint de nouveau le duo de réalisateur Grolandais Benoît Delépine et Gustave Kervern Après Louise-Michel (2008) dans Le Grand Soir où il incarne, dans un duo détonant, le frère d'une autre grande gueule du cinéma francophone, Benoît Poelvoorde.

Avec le déjanté 9 mois ferme, il revient à la réalisation pour la cinquième fois et retrouve Sandrine Kiberlain 18 ans après Un héros très discret. Le cinéaste remporte avec ce film le César du meilleur scénario original et vaut à sa comédienne principale le César de la meilleure actrice. En 2017, Dupontel met en scène Au revoir là-haut, adaptation ambitieuse d'un roman de Pierre Lemaitre se déroulant dans le Paris des années folles. L'oeuvre remporte cinq César en 2018 dont celui de la Meilleure réalisation pour Albert Dupontel.

En 2020, le metteur en scène est de retour derrière la caméra avec Adieu les cons. Lorsque Suze Trappet (Virginie Efira) apprend qu’elle est sérieusement malade, elle décide de partir à la recherche de l'enfant qu’elle a été forcée d'abandonner. Sa quête administrative va lui faire croiser JB, quinquagénaire en plein burn out, et M. Blin, archiviste aveugle mais enthousiaste. Là encore, c'est la consécration puisque Adieu les cons remporte sept César, dont ceux du Meilleur film et de la Meilleure réalisation. Trois ans plus tard, il signe son nouveau film, la comédie dramatique et politique Second tour, dans laquelle Cécile de France joue une journaliste enquêtant sur un mystérieux candidat à la présidentielle (Dupontel).