C'est Kirk Douglas qui est à l'origine de ce film. Enthousiasmé par Lonely brave, un livre écrit par un pionnier de l'écologie, Edward Abbey, il fait part à Universal de son souhait de porter cette oeuvre à l'écran. Le comédien, qui produit le film, via sa société Joel Productions, fait alors appel à Dalton Trumbo, scénariste avec qui il vient de travailler pour Spartacus de Stanley Kubrick et El Perdido de Robert Aldrich.
Bien que David Miller soit seul à être crédité à la réalisation, il fut renvoyé du plateau en cours du tournage, et remplacé par Kirk Douglas lui-même. Le comédien-producteur était mécontent de son réalisateur, le trouvant en particulier trop lent.
Le scénario de Seuls sont les indomptés est signé Dalton Trumbo. Auteur notamment des scripts de Spartacus et Exodus, Trumbo a été l'une des plus célèbres victimes du maccarthysme. Trumbo était l'un des "Dix de Hollywood", cette liste de personnalités soupçonnées de sympathies communistes, et qui, en 1947, ont refusé de témoigner devant la Commission des activités anti-américaines. Il deviendra réalisateur en 1971, à 65 ans, avec Johnny s'en va-t-en guerre, film pacifiste sorti en pleine guerre du Vietnam.
Si elle a fait une première apparition à l'écran dans L'Amour coûte cher, réalisé par le comédien José Ferrer en 1958, Gena Rowlands, qui a déjà derrière elle une grande expérience théâtrale, trouve son premier rôle important au cinéma dans Seuls sont les indomptés, qui sort aux Etats-Unis en 1962. La même année, elle tourne Un enfant attend de John Cassavetes, cinéaste dont elle deviendra l'égérie.
Seul sont les indomptés est, parmi tous ceux qu'il a tournés, le film préféré de Kirk Douglas. Il obtient également les faveurs de son fils Michael.
C'est la troisième fois que Kirk Douglas donne la réplique à Walter Matthau, après La Rivière de nos amours d'André De Toth en 1955 et Les Liaisons secrètes de Richard Quine en 1960.
Bill Raisch, le manchot avec lequel se bat Kirk Douglas dans le bar, avait déjà fait une apparition dans Spartacus, et il retrouvera une troisième fois Douglas dans Sept jours en mai de John Frankenheimer. Raisch, qui a perdu son bras durant la Seconde Guerre Mondiale, a été auparavant la doublure de Burt Lancaster. Son rôle dans la série Le Fugitif le rendra populaire aux Etats-Unis.
On aperçoit, dans l'hélicoptère, Bill Bixby. Ce comédien, non crédité au générique se rendra célèbre en interprétant le Dr Banner, alias Hulk, dans la série télévisée.
Bill Raisch joue l’homme avec un seul bras avec qui le héros se bat dans le saloon. Dans cette scène, il y explique qu’il a perdu son bras à Okinawa lors de la Seconde Guerre mondiale. L’acteur a effectivement perdu son bras dans une fusillade sur un navire durant la guerre. En 1963, Bill Raisch obtient un rôle récurrent dans la série Le Fugitif.
Le compositeur de la Twentieth Century Fox, Alfred Newman a recommandé Jerry Goldsmith pour composer la musique de Seuls sont les indomptés. Admirant son travail sur la série tv Thriller, il a permis à ce jeune compositeur de faire ses preuves et de débuter une longue carrière au cinéma.
Alors que le scénariste Dalton Trumbo avait nommé la dernière version de son scénario « The Last Hero », Kirk Douglas souhaitait appeler le film « The last Cowboy ». C’est finalement le studio qui prit la décision finale, en choisissant Lonely Are The Brave (Seuls sont les indomptés en version française).