L'Homme à la peau de serpent est l'adaptation cinématographique de la pièce Orpheus descending, créée en 1940 par le dramaturge Tennessee Williams (Un Tramway nommé désir, La Chatte sur un toit brûlant). Une pièce qui ne trouva pas son public, malgré de nombreuses refontes et représentations étalées au fil des années.
Les deux rôles principaux de L'Homme à la peau de serpent sont tenus par Marlon Brando et Anna Magnani. Déjà, en 1957, le dramaturge Tennessee Williams avait ces deux noms en tête pour tenir la vedette de sa pièce, mais les deux comédiens ne purent alors se libérer pour l'occasion.
L'Homme à la peau de serpent marque les retrouvailles de Marlon Brando avec une oeuvre de Tennessee Williams. En 1951, c'est avec Un tramway nommé désir, tiré d'une oeuvre du dramaturge, que l'acteur accède à la renommée internationale.
L'action de L'Homme à la peau de serpent est censée se dérouler dans une petite ville sud-américaine. Mais le tournage du film s'est déroulé dans la banlieue new-yorkaise.
L'Homme à la peau de serpent fut doublement récompensé lors du Festival International du Film de San Sebastian, en Espagne : le réalisateur Sidney Lumet reçut la Vague d'argent, Joanne Woodward étant quant à elle sacrée Meilleure actrice.