Lorsqu'il a terminé Le Daim (2019), Quentin Dupieux a réalisé que tous ses films sont des comédies fortement tourmentées par la mort... Le réalisateur explique : "Effectivement, dans chacun de mes films, un ou plusieurs personnages y trouvent systématiquement la mort, souvent brutalement, et la plupart du temps de façon inattendue et/ou choquante pour le spectateur. Mon cinéma sera toujours habité par les mêmes obsessions, la même écriture et le même sens de l’humour. C’est une certitude, je ne sais pas faire autrement. Avec Mandibules, j’abandonne enfin la mort pour m’intéresser à la vie."
Les deux comparses du Palmashow, David Marsais et Grégoire Ludig, font une fois de plus équipe dans un film après Adieu les cons, Santa & Cie, 9 mois ferme, La Folle histoire de Max et Léon, Les Francis, Les Gazelles, Les Dissociés et les deux Babysitting. A noter que le second a été l'un des personnages principaux de Au poste !, septième long métrage de Quentin Dupieux.
Contrairement à Steak, dans lequel Quentin Dupieux s'amusait à défaire le duo Eric & Ramzy pour en extraire un humour très noir, il a voulu dans Mandibules magnifier le tandem comique formé par Grégoire Ludig et David Marsais. Pour ce, le cinéaste a filmé leur complicité et leur légèreté avec beaucoup de bienveillance. Il précise : "Mandibules est avant tout une comédie sincère sur l’amitié, au premier degré et au présent, mais c’est aussi, grâce à la présence d’une mouche géante au cœur du récit, un film sensationnel, croisement improbable entre le fantastique de E.T. l’extra-terrestre et la crétinerie de Dumb and Dumber."
L’Atelier 69 a mis au point la mouche. Il y a eu plusieurs moulages pour arriver à la version qu’on voit dans le film et un gros travail de sculpture pour fabriquer l'insecte. Cette sculpture est devenue une marionnette avec un marionnettiste (David Chapman) qui la faisait bouger. Ensuite, sur la plupart des plans, Quentin Dupieux et son équipe ont animé les pattes de la mouche en digital. "C’est un mix de très vieilles méthodes, à la Dark Crystal, mélangés à la 3D la plus high tech d’aujourd’hui. Sans être contre la 3D, je trouve ce mélange bien plus intéressant... Je ne voulais pas qu’on parte pour le tout digital. Pour les comédiens, c’est très compliqué..."
A noter la présence au générique du rappeur belge Roméo Elvis, qui fait ici ses premiers pas en tant que comédien.
Adèle Exarchopoulos montre une nouvelle facette de son talent dans le rôle d'Agnès, une jeune femme qui parle un peu fort depuis un accident de ski. C’est le producteur Hugo Sélignac qui lui a parlé du projet. L'actrice a ensuite lu le scénario puis a passé le casting. Elle confie : "Le film est composé comme si c’était de la musique et chaque personnage a vraiment son ADN. Il y a énormément d'absurde et, en même temps, de profondeur. C'est ce que j'aime dans le cinéma de Quentin : il a une grande part d'imagination et quelque chose d'enfantin sans être puéril, sans manquer jamais d'exigence. En même temps, il élimine très vite les lourdeurs psychologiques qui peuvent être inutiles."