Avec Tu peux compter sur moi, Kenneth Lonergan réalise ici son premier long métrage. Il avait auparavant écrit les scénarios de Mafia Blues (Harold Ramis, 1999) et des Aventures de Rocky et Bullwinkle (Des McAnuff, 2000). Il a également signé le script de Gangs of New York de Martin Scorsese.
Martin Scorsese apparaît au générique de Tu peux compter sur moi en qualité de producteur exécutif. Il avait auparavant rempli cette fonction pour Search and destroy (David Salle, 1995) et Grace of my heart (Allison Anders, 1996).
Reconnue pour sa prestation dans Truman Show (Peter Weir, 1998), Laura Linney était auparavant apparue dans Président d'un jour (Ivan Reitman, 1993), A la recherche de Bobby Fischer (Steven Zaillian, id.), Congo (Frank Marshall, 1995) et Peur primale (Gregory Hoblit, 1996). Elle également joué sous la direction de Clint Eastwood (Les Pleins pouvoirs) et Terence Davies (Chez les heureux du monde).