C'est à l'âge de 17 ans que Clark Gable connaît ses premiers émois artistiques en assistant à une représentation de la pièce The Bird of Paradise. Faute d'argent, il lui faudra attendre ses 21 ans pour prendre des cours de théâtre. Son professeur n'est autre que celle qui deviendra quelques années plus tard son manager et sa femme : Joséphine Dillon. Ensemble, ils partent à la conquête d'Hollywood en 1924 mais Gable n'obtiendra que des petits rôles dans des films muets tels que The Plastic Age ou La Veuve joyeuse. Il décide alors de retourner vers le théâtre et reçoit de bonnes critiques à Broadway. La MGM le remarque dans la pièce The Last Smile et lui offre son premier grand rôle dans Les Couleurs du désert. Suivront des participations remarquées dans La Belle de Saïgon et Ames libres.

Dès 1932, il enchaîne les tournages et est rapidement surnommé le "Roi d'Hollywood". Il est à l'apogée de sa gloire avec New York-Miami (1934) de Frank Capra pour lequel il remporte l'Oscar du Meilleur acteur et Les Révoltés du Bounty dont le tournage fut mouvementé à cause des rivalités entre les acteurs principaux (Charles Laughton, Franchot Tone...) Son rôle le plus marquant reste toutefois celui de Rhett Butler dans Autant en emporte le vent en 1939 : un rôle qui fut d'abord proposé à Gary Cooper qui le refusa en déclarant que le film serait le plus grand flop de l'histoire. Toutefois, aux yeux de tous, c'est Clark Gable qui devait l'interpréter... ce qu'il refusa dans un premier temps, étant sous contrat avec la Métro-Goldwyn-Mayer. Le producteur David O. Selznick dût alors négocier avec son propre beau-père Louis B. Mayer, et Gable finit par signer le 25 août 1938. La même année, il se marie avec une actrice, Carole Lombard : elle mourra dans un tragique accident d'avion en 1942. Effondré, Gable arrête le cinéma et s'engage dans l'US Air Force le temps de la Seconde Guerre mondiale.

Tandis qu'il enchaîne les conquêtes, il reprend le chemin des studios dès 1945 et joue dans L'Aventure qui fera un flop. Puis, mécontent des rôles que MGM lui propose, il rompt son contrat avec la Major et produit son premier et seul film : Un Roi et quatre reines qui ne connaît qu'un succès très relatif en 1955. C'est aux côtés de Marilyn Monroe dans Les Désaxés (1960) qu'il brille une dernière fois au cinéma avant d'être terrassé par une crise cardiaque à Los Angeles, deux semaines avant la sortie du film. Sa mort fut l'objet de nombreuses rumeurs. Non sans humour, sa femme de l'époque, Kay Spreckles, déclara qu'il était mort à force d'attendre Marilyn Monroe sur les plateaux. Des bruits persistants évoquaient sa brutale perte de poids pour pouvoir interpréter son rôle dans Les Désaxés comme la cause principale de sa mort, tandis que d'autres blâmaient sa trop forte consommation de cigares. Une rumeur disait également qu'il était atteint de la maladie de Parkinson.

Clark Gable a toujours été connu pour ses innombrables conquêtes et cinq femmes ont particulièrement compté dans sa vie. D'abord son professeur de théâtre, Joséphine Dillon, avec qui il se mariera et qu'il considéra toujours comme sa "pygma-lionne". Puis il s'enticha d'une riche héritière, Ria Langhman, qui fut à l'origine de sa participation au film Les Couleurs du désert. Après une aventure avec Loretta Young, il tombe amoureux de Carole Lombard et se marie pour la troisième fois. Après la guerre, c'est au tour de Sylvia Hawkes de l'épouser et Gable lui dédie le nom de sa société de production Sylvia Pictures. Vient enfin sa dernière femme, Kay Spreckles, qui, en faisant une fausse couche, le prive de ce qui lui a toujours manqué : un enfant.