Fille de parents acteurs, Ira David Wood et Sara Lynn Moore, Evan Rachel Wood fait ses débuts dans la série American Gothic dès l'âge de 8 ans. Jusqu'en 2002, elle collectionne les rôles dans les séries, Profiler, Deuxième Chance, À la Maison blanche et Les Experts. Parallèlement, elle débute sa carrière au cinéma. Pour son premier film, en 1998, l'actrice décroche le rôle principal dans le drame Digging to China à seulement 11 ans.

L'année suivante, Evan Rachel Wood tourne avec Sandra Bullock et Nicole Kidman dans un film fantastique, Les Ensorceleuses. A nouveau en 2001, elle obtient le rôle principal dans La Gardienne des secrets. Rencontre marquante de sa jeune carrière, elle donne la réplique à Al Pacino dans Simone. Tour à tour, elle incarne une adolescente à la dérive que sa mère tente de ramener dans le droit chemin dans Thirteen (rôle pour lequel elle est nommée en 2004 au Golden Globe dans la catégorie Meilleure Interprétation Féminine), devient la fille de Cate Blanchett dans le western Les Disparues, aux côtés de Tommy Lee Jones, et celle de Joan Allen dans Les Bienfaits de la colère.

A 19 ans, après déjà plus de dix ans de carrière, la jeune actrice enchaîne les rôles sur grand écran et diversifie les genres de films. Elle prête sa voix à Cordelia dans le film d'animation Festin de requin, joue dans la comédie dramatique Courir avec des ciseaux et tombe amoureuse d'un homme plus âgé qu'elle dans le drame Down in the Valley qui lui offre à nouveau un rôle principal. En 2007, elle forme un duo comique avec Michael Douglas dans King of California puis reprend quelques titres des Beatles dans Across the Universe, sa première incursion dans la comédie musicale.

L'année suivante, Evan Rachel Wood incarne Uma Thurman adolescente dans le drame La Vie devant ses yeux, puis joue la fille de Mickey Rourke dans The Wrestler, reparti du Festival de Venise avec le très convoité Lion d'or. En 2009, elle est à l'affiche de Whatever Works de Woody Allen et fait une première apparition très remarquée dans la série True Blood comme Reine des vampires. S'essayant de nouveau au doublage, elle prête sa voix au dessin animé Terra. La jeune actrice continue sa tournée des grands réalisateurs puisqu'elle apparaît dans La Conspiration de Robert Redford, sur l’assassin d’Abraham Lincoln.

Après une apparition dans la satire politique Les Marches du pouvoir de George Clooney et un des rôles principaux de la mini-série Mildred Pierce, Evan Rachel Wood donne la réplique à Shia LaBeouf dans le thriller sous acide Charlie Countryman. Puis, à l’automne 2016, on la retrouve au casting de Westworld (HBO), une ambitieuse série de science-fiction créée par Jonathan Nolan et produite par J.J. Abrams. Elle y joue une androïde incarnant la parfaite fermière du temps de la conquête de l'Ouest.

En 2019, la comédienne double la Reine Iduna, la mère des deux héroïnes dans La Reine des neiges II, puis joue le personnage principal de la comédie dramatique décalée Kajillionaire l'année suivante, celui d'une jeune femme dont les parents ont appris à escroquer, arnaquer et voler à chaque occasion.

Début 2021, quelques années après avoir révélé les abus sexuels d’un ancien conjoint, Evan Rachel Wood dénonce publiquement "cet homme dangereux" en désignant le musicien et acteur Marilyn Manson.