Fils d'enseignants, Nanni Moretti, adolescent passionné de cinéma et de water-polo, décide, une fois sa scolarité achevée, de devenir réalisateur. Avec sa caméra Super-8, il tourne en 1973 ses deux premiers courts métrages, Pâté de bourgeois et La Défaite : comme dans son oeuvre à venir, le réalisateur est aussi l'interprète de ces films qui, déjà, mêlent questionnements intimes et interrogations politiques.
En 1976, Nanni Moretti réalise son premier long métrage, Je suis un autarcique, regard ironique sur le gauchisme à travers le portrait d'une troupe de théâtre d'avant-garde. Après ce premier opus très remarqué en Italie, il signe en 1978 Ecce bombo, qui évoque les rapports compliqués d'un étudiant avec son entourage familial, amical et amoureux. Le film est présenté en Sélection officielle au Festival de Cannes, dont le cinéaste deviendra un habitué.
La dimension autobiographique du cinéma de Moretti se fait encore plus évidente avec Sogni d'oro (Grand Prix du jury à Venise en 1981), qui conte les déboires d'un réalisateur intransigeant. Moretti y apparaît sous les traits d'un alter ego aussi irascible qu'attachant nommé Michele Apicella, qu'on retrouvera en prof amoureux de Laura Morante dans Bianca (1983), en curé dans La Messe est finie (1986), et en militant communiste amnésique dans Palombella rossa (1989).
Soucieux de maîtriser les différentes étapes du processus créatif, il fonde en 1986 sa maison de production, Sacher Films, et reprend même une salle de cinéma romaine, le Nuovo Sacher, en 1991. Sa société lui permet également de produire les oeuvres de jeunes cinéastes, tels Le Porteur de serviette de Luchetti et La Seconde fois de Calopresti, deux films qui reflètent ses préoccupations de citoyen, et dans lesquels il tient aussi le rôle principal.
Auteur en 1990 d'un documentaire sur le PCI, Nanni Moretti abandonne à la même époque son "double" Apicella. Il n'en continue pas moins de parler abondamment de lui-même dans ses films, notamment Journal intime, prix de la Mise en scène à Cannes en 1994. Le "splendide quadragénaire" autoproclamé se promene en Vespa dans les rues de Rome et expose son combat contre le cancer dans ce long métrage célébré par la critique et le public français.
Il donne de ses nouvelles quatre ans plus tard avec Aprile, manifestant cette fois sa joie d'être père et de voir la gauche remporter les élections. Il est encore en lice pour la Palme d'or, un trophée qu'il décrochera pour son film suivant, La Chambre du fils (2001), oeuvre pudique et épurée sur la perte d'un enfant. Cinéaste influent admiré dans le monde entier, Moretti est aussi devenu un personnage central dans le débat politique italien, comme en témoigne la sortie, en pleine campagne des Législatives 2006, du Caïman, une satire anti-Berlusconi, également présentée à Cannes.
En 2007, il participe à Chacun son cinéma, film anniversaire à l'occasion du 60ème Festival de Cannes. 34 cinéastes réalisent un court-métrage de 3 minutes autour du thème de la salle de cinéma. Moretti intitule le sien Diario di uno spettatore. Il y interprète un homme qui récapitule les films qu'il a vu dans ce cinéma. En 2008, de retour devant la caméra, il campe le veuf inconsolable de Caos Calmo. Trois ans après, Moretti s'en retourne à Cannes pour y présenter Habemus Papam, un drame qui se déroule exclusivement au Vatican. Il y met en scène Michel Piccoli dans le rôle d'un Pape en proie au doute.
C'est durant le tournage de ce film que le réalisateur perd sa mère, enseignante en lettres pendant plus de trente ans. Il se sert de cette douloureuse expérience pour Mia Madre, présenté en compétition au festival de Cannes 2015, où une réalisatrice en plein tournage mouvementé doit gérer la maladie de sa mère. Après avoir mis en scène le documentaire Santiago, Italia, qui raconte comment, après le coup d'Etat militaire du général Pinochet en 1973, l'ambassade d'Italie à Santiago (Chili) a accueilli des centaines de demandeurs d'asile, le cinéaste revient sur la Croisette avec Tre Piani, un film choral se déroulant dans un immeuble adapté du roman du même nom ("Trois étages" en français) de l'écrivain israélien Eshkol Nevo.
En 2023, le cinéaste présente pour la neuvième fois de sa carrière une œuvre en compétition au Festival de Cannes. Avec Vers un avenir radieux, dans lequel son alter ego tente de tourner un film sur le communisme italien, il renoue avec son genre de prédilection, l'autofiction.