Ami d'enfance de Christophe Gans, Nicolas Boukhrief se passionne très jeune pour le cinéma, avec une prédilection pour le fantastique. En 1982, il est l'un des fondateurs de la revue Starfix, spécialisée dans le cinéma fantastique et d'horreur. Après plusieurs années de journalisme, il saute enfin le pas et s'essaye à l'écriture : en 1993, il co-écrit avec Jean-Jacques Zilbermann le scénario de la comédie douce-amère Tout le monde n'a pas eu la chance d'avoir des parents communistes, dans lequel il fait également une apparition.

C'est deux ans plus tard qu'il signe le scénario de son premier long métrage, Va mourire, la difficile remise en question de trois garçons vivant à la petite semaine sur la Côte d'Azur. En 1997, il poursuit dans une veine plus sombre en écrivant le scénario du film choc de Mathieu Kassovitz, Assassin(s), long métrage dans lequel il tient également un petit rôle. L'année d'après, le réalisateur aborde un registre plus léger avec la comédie dramatique Le Plaisir et ses petits tracas, remake de La Ronde de Max Ophüls. Sa "famille" de cinéma s'y retrouve, et Vincent Cassel y donne notamment la réplique à Mathieu Kassovitz. Cependant, le film ne trouve pas son public.

Après quelques années consacrées à la production (Le Pacte des loups, Irréversible) via la société Eskwad qu'il a cofondée avec Richard Grandpierre, Nicolas Boukhrief se lance à nouveau dans la réalisation avec Le Convoyeur (2004), brillant polar urbain emmené par Albert Dupontel et Jean Dujardin. Le succès est tel que ce film devrait faire l'objet d'un remake aux Etats-Unis, dirigé par F. Gary Gray. Véritablement à l'aise dans le thriller, le cinéaste dirige trois ans plus tard André Dussollier en ancien flic atteint de la maladie d'Alzheimer dans l'angoissant Cortex.

En 2010, bien qu'il reste dans le genre du thriller, Nicolas Boukhrief innove quelque peu avec Gardiens de l'ordre : en effet, son scénario ne se focalise plus sur un personnage seul mais sur un couple de policiers, incarnés par Cécile de France et Fred Testot (à qui il offre le premier rôle dramatique de sa carrière). Ce film marque également la troisième collaboration entre Nicolas Boukhrief et l'acteur Julien Boisselier. Cinq ans plus tard sort Made in France, centré sur la thématique très actuelle du terrorisme d'intérieur en France.