Frère cadet de Ben Affleck.

Casey Affleck fait ses débuts à douze ans dans le téléfilm Lemon Sky, où il interprète le frère cadet de Kevin Bacon. Après ses études secondaires, il gagne la Californie, et poursuit en parallèle sa carrière d'acteur ainsi qu'une formation universitaire de physique à la Columbia University.

Découvert dans Prête à tout, où il interprète l'un des trois cancres recrutés par Nicole Kidman pour assassiner Matt Dillon, Casey Affleck collabore à de nombreuses reprises avec Gus Van Sant. Il le retrouve ainsi sur le tournage de Will Hunting, d'après un scénario écrit par son frère et son ami, Matt Damon. En 2001, il assiste le réalisateur sur le tournage d'A la rencontre de Forrester jusqu'à ce que cette association atteigne son paroxysme dans l'épuré Gerry, sur lequel il est à la fois scénariste, monteur et producteur.

Assez rare au cinéma, Casey Affleck tourne surtout dans des films avec les membres de son "clan", comme dans la comédie Méprise multiple (Kevin Smith) ou dans Gone baby gone, un policier réalisé par son grand frère en 2008. Pour autant, Casey n'est pas toujours là où se trouve Ben et incarne ainsi le personnage de Fortinbras dans la nouvelle adaptation d'Hamlet, avant d'interpréter un paumé amoureux de Liv Tyler dans Lonesome Jim.

L'acteur ne délaisse pas non plus les grosses productions hollywoodiennes. On l'aperçoit ainsi dans la saga American Pie aux côtés de Jason Biggs. Mais surtout, Steven Soderbergh le choisit pour incarner l'un des braqueurs de l'aventure Ocean's Eleven qui se poursuivra jusqu'à Ocean's 13. En 2008, il chausse les bottes de Robert Ford et assassine Brad Pitt dans le western à la tension dramatique pesante, L'Assassinat de Jesse James, avant d'entrer dans la peau du tueur sadique et sociopathe de The Killer Inside Me, dans lequel il a pour épouse Kate Hudson et pour maîtresse Jessica Alba.

En 2010, il passe à la réalisation avec le film I'm Still Here - The Lost Year of Joaquin Phoenix, un faux documentaire qui s'intéresse à la fausse carrière de rappeur de l'acteur Joaquin Phoenix. Après avoir participé au Casse de Central Park, il est en 2013 à l'affiche de deux films relativement sombres se déroulant dans l'Amérique profonde : Les Amants du Texas suivi de Out of the Furnace. En 2014, l'acteur joue le fils de Matthew McConaughey dans Interstellar de Christopher Nolan ; loin des écrans pendant deux ans, il est à l'affiche de trois films très différents en 2016 : le thriller musclé Triple 9, l'épopée historique à gros budget The Finest Hours et le drame intimiste Manchester by the sea.