Paul Newman se forme à l'Actors Studio et en devient l'un des plus célèbres ambassadeurs. Il rencontre le succès à Broadway grâce à Picnic en 1953 et dès lors, s'essaie à la mise en scène. Son premier film, Le Calice d'argent, aurait pu être le dernier car il va jusqu'à s'excuser, par le biais d'une page publicitaire, pour sa prestation qu'il trouve lamentable. Il rencontre cependant deux ans plus tard le succès public et critique en interprétant le boxeur Rocky Graziano dans Marqué par la haine de Robert Wise.
C'est au cours du tournage des Feux de l'été qu'il fait la connaissance de Joanne Woodward, avec qui il se marie et à qui il donne la réplique dans, notamment, La Toile d'araignée (Stuart Rosenberg, 1962). En 1958, cet acteur aux yeux bleus perçants devient un sex-symbol en interprétant l'alcoolique de La Chatte sur un toit brulant et Billy le Kid dans Le Gaucher. Trois ans plus tard, Newman confirme son statut en interprétant Eddie Felson, le loser magnifique de L'Arnaqueur de Robert Rossen.
En 1968, Paul Newman réalise son premier long métrage, Rachel, Rachel. Viennent ensuite Le Clan des irréductibles (1970), De l'influence des rayons gamma sur le comportement des marguerites (1972), et plus tard L'Affrontement (1984) et La Menagerie de verre (1987). Paul Newman entretient des rapports privilégiés avec certains réalisateurs, dont Stuart Rosenberg qui le dirige à plusieurs reprises, notamment dans Luke la main froide, et Martin Ritt (Hombre). De même pour George Roy Hill avec qui Paul Newman tourne, entre autres, Butch Cassidy et le Kid (1969) et L'Arnaque (1973), deux de ses plus grands succès dont il partage l'affiche avec un autre sex-symbol, Robert Redford.
Paul Newman se fait discret à partir des années 80. Après Absence de Malice et Le Verdict, il réalise et interprète L'Affrontement. Il opère un retour au premier plan grâce à Martin Scorsese, qui lui offre de reprendre son rôle de L'Arnaqueur dans La Couleur de l'argent. Le film lui vaut son premier Oscar, après huit nominations infructueuses.
Dans les années 90, la nouvelle génération s'intéresse à l'acteur. Les frères Coen le transforment en magnat de la presse dans Le Grand Saut. Après avoir joué aux côtés de Kevin Costner dans Une Bouteille à la mer en 1999 et donné la réplique à Tom Hanks dans Les Sentiers de la perdition en 2001, Paul Newman prète sa voix à Doc Hudson, une voiture du film d'animation signé Disney Cars en 2006. Parallèlement à sa carrière d'acteur, il a fondé une ligne de produits alimentaires "Newman's Own" dont les bénéfices sont reversés à des oeuvres charitatives.