En 1980, après avoir signé son premier long métrage, Lupin III, Hayao Miyazaki écrit une première version de Princesse Mononoké s'inspirant du thème de La Belle et la Bête. Mais, faute de moyens, le projet est abandonné au profit d'une toute histoire, celle-là même qui sert de trame au scénario de Princesse Mononoké.
Princesse Mononoké s'inscrit dans la tradition du " jidaigeki " japonais (drame historique japonais). Ce genre, grandiose et épique, se caractérise par de nombreuses péripéties et des scènes de bataille spectaculaires. En 1958, Akira Kurosawa réalise ce qui est considéré comme le modèle du genre, La Forteresse cachée. Kurosawa, ami de Miyazaki, le considérait comme son égal.
L'héritage de Kenji Mizoguchi est également assumé par Miyazaki qui cite en exemple Les Contes de la lune vague après la pluie.
"Je n'étais pas satisfait de l'image que donnaient les studios Ghibli donnaient de l'homme face à son environnement. En particulier la manière douce, idyllique, dont nous avons montré le rapport à la nature. Je pense que dans la relation entre l'homme et la nature, il y a un aspect terrible, quelque chose de beaucoup plus vaste... "
Fondé par Hayao Miyazaki en 1984, le studio Ghibli, qui a donné naissance à Princesse Mononoké, emploie une centaine de personnes (une cinquante dans le département animation, une dizaine pour les peintures et une vingtaine au département artistique) dont la moyenne d'âge ne dépasse pas trente ans. Le studio a tout fait pour mener le projet Princesse Mononoké à terme, allouant au film d'animation un budget de 2,4 milliards de Yens. Parmi les films d'animation issus des studios Ghibli, retenons Mon voisin Totoro (1988), Porco Rosso (1992), Mes voisins les Yamada et Le Voyage de Chihiro, gros succès public et critique de l'année 2002.
Princesse Mononoké a fait évoluer les techniques quasi-artisanales qui étaient jusqu'alors en vigueur au sein du studio Ghibli. Un projet de cette ampleur (le film a mobilisé l'ensemble du studio durant trois années) n'aurait jamais pu voir le jour sans le recours aux nouvelles technologies informatiques. Pour autant, le studio n'a pas renoncé à ses méthodes. Les sept/huitièmes du film ont en effet été dessinés à la main. Et la moitié par Hayao Miyazaki lui-même.
Princesse Mononoké devait être le dernier film de Hayao Miyazaki en tant que réalisateur. Mais le succès du film d'animation à travers le monde incita le Japonais à se lancer dans une nouvelle aventure intitulée Le Voyage de Chihiro.
Lors de sa sortie japonaise en 1997, Princesse Mononoké a attiré plus de quinze millions de spectateurs. Un record au Pays du Soleil Levant pour un film d'animation, mais aussi un record toutes catégories confondues puisque le film a dépassé les scores d'E.T. l'extraterrestre, numéro un du box-office de l'époque (Princesse Mononoké a depuis été lui-même surclassé par Titanic).
Plusieurs grands noms du cinéma américain ont prêté leur voix à la version anglo-saxonne de Princesse Mononoké : Billy Crudup (Ashitaka), Gillian Anderson (Moro), Claire Danes (San), Minnie Driver (Lady Eboshi), Jada Pinkett (Toki) et Billy Bob Thornton (Jigo).