C'est Alain Chabat qui a eu l'idée de ce film (un homme décide de "louer" une femme afin de la faire passer pour sa future épouse), environ cinq ans avec sa mise en oeuvre effective. Lorsque, en 2005, Christine Rouxel vient prêter main forte à l'Ex-Nul au sein de Chez Wam, la société de production de celui-ci, elle lui demande sur quel projet il souhaite travailler. Chabat propose alors de se lancer dans la mise en route de Prête-moi ta main. A l'époque, le projet s'intitulait, de façon plus provocatrice, Rent à wife. Notons qu'un autre titre avait également été envisagé : L'amour est un bouquet de violettes -en référence à la profession de Luis ("nez" pour un créateur de parfum) et plus particulièrement à une conversation entre Luis et Emma. Ajoutons que dans la première version du scénario, le film penchait plus vers le côté "comédie pure", et peu à peu est apparue la dimension de "comédie romantique".
Alain Chabat et Charlotte Gainsbourg, couple central de Prête-moi ta main, avaient déjà eu à deux reprises l'occasion de se donner la réplique, tout d'abord, le temps d'une scène, dans Ils se marièrent et eurent beaucoup d'enfants d'Yvan Attal en 2004, puis dans La Science des rêves, la comédie onirico-romantique de Michel Gondry.
Peu habituée aux comédies, même si on pu la voir dans ce registre chez Danièle Thompson (La Bûche) ou bien sûr Yvan Attal (Ma femme est une actrice et Ils se marièrent...), Charlotte Gainsbourg confie, interviewée par AlloCiné : "J'étais inquiète avant de tourner, parce que je voyais que c'était une franche comédie. Il y avait des vannes, des répliques qui étaient là pour faire rire. Je me demandais s'il fallait jouer différemment, s'il fallait que je me préoccupe du rythme... Eric et Alain m'ont rassurée en me disant que je pouvais jouer comme je voulais, sans me soucier de ça. Et je pense que le rythme découle des scènes, ce n'est pas un rythme de jeu, quelque chose qu'on doit plaquer, ça vient naturellement."
Initialement, Alain Chabat ne devait pas jouer le rôle principal du film. "En fait, je devais produire et co-écrire, et c'est Eric Lartigau, le réalisateur, qui m'a proposé le rôle. Au départ, le personnage avait une trentaine d'années, et Eric a pensé que ce serait plus marrant si on le vieillissait un peu. Du coup, il m'a proposé le rôle" , explique-t-il lors d'une interview accordée à AlloCiné. Il ajoute : "Je n'ai jamais pensé à le réaliser. On a tout de suite cherché un metteur en scène. Eric, j'adore sa façon de raconter les histoires, et d'entrer dans l'univers de quelqu'un d'autre, comme avec Kad et O par exemple pour Mais qui a tué Pamela Rose ? et Un ticket pour l'espace. Il vient de la télé, il a fait des choses très différentes, il a travaillé pour les Guignols, il a tâté de la sitcom avec H... Je le connaissais un tout petit peu et je me suis dit que ça lui plairait."
Le point du départ du film peut sembler cynique, et les personnages peuvent apparaître comme d'impitoyables calculateurs, mais les scénaristes ont tenu à apporter une bonne dose de tendresse à cette histoire : "C'est vrai que ces personnages essaient de manipuler, mais... c'est pas ça ! Ca vaut pour Luis, mais aussi pour Emma, qui n'est pas vénale, qui a un autre enjeu à défendre. De même, Geneviève et les cinq soeurs ne peuvent pas s'empêcher de phagocyter Luis, mais il y a aussi beaucoup d'amour", précise Alain Chabat. Le réalisateur ne dit pas autre chose : "Ils n'hésitent pas à entreprendre des combinaisons improbables pour arriver à leurs fins, mais en définitive, Geneviève, par exemple, essaie de propulser son fils, de le sortir de son marasme. Si elle le provoque comme ça, c'est qu'il y a une raison. Il est englué dans une situation qu'il a lui-même créée, ce n'est pas sa famille qui la lui a imposée." Et, en dépit des vacheries envoyées entre membres d'une même famille dans le film, le message de Prête-moi ta main serait plutôt, selon Eric Lartigau : "Vive les familles nombreuses, où ça parle, où ça se chevauche, ça crie, ça pleure, ça gueule, ça rit... C'est la vie, il y a de l'échange !"
Future belle-mère de Charlotte Gainsbourg dans Prête-moi ta main, Bernadette Lafont incarnait Leone, la nounou et confidente de la petite Charlotte, héroïne de L'Effrontée de Claude Miller, le film qui avait révélé la comédienne en 1985 et lui avait valu un César du Meilleur espoir (son aînée décrochant le César du Meilleur second rôle). Les deux actrices ne s'étaient jamais revues depuis. Interrogée par Allociné, Charlotte Gainsbourg confie : "C'était le premier rôle magique que j'ai eu, le premier souvenir de tournage magique, dont elle faisait entièrement partie. Donc c'était très émouvant pour moi de la retrouver". Bernadette Lafont ajoute : "Dans Prête-moi ta main, Geneviève veut marier son fils, ok, mais en même temps, elle a un coup de foudre pour Emma dès la première apparition. Ce n'était pas difficile à jouer pour moi, parce que j'avais adoré cette petite jeune fille bouleversante dans L'Effrontée, c'était presque un bébé, elle avait 14 ans. En plus, dans le film, on avait une relation particulière, parce qu'elle avait perdu sa mère. Donc cette fois, je n'avais pas besoin de chercher des choses pour l'aimer, puisque c'était le cas !"
Loin de l'image de jeune femme pure et douce que certains peuvent avoir d'elle, Charlotte Gainsbourg interprète Emma, un personnage au comportement parfois provocateur et au vocabulaire pas toujours châtié... "Il y a beaucoup de plaisir à dire des horreurs. J'aime beaucoup la grossièreté, donc il y avait un énorme plaisir à faire ce genre de scène, confesse, au micro d'Allociné, l'actrice, qui a par ailleurs participé à la création du look d'Emma. "J'ai pris une grande part dans la construction du personnage, dans tout le côté vestimentaire : avec la costumière, on était plutôt sur la même longueur d'ondes. J'ai proposé pas mal de choses, je trouvais ça très marrant d'imaginer une garde-robe et une silhouette à ce personnage."
Interrogée par AlloCiné, Bernadette Lafont parle des femmes qui l'ont inspirée pour composer son personnage : "Il y a forcément les grands modèles italiens : Magnani, Sophia Loren, et puis le fait d'avoir été moi-même enfant dans le Sud, élevée à Nîmes. A l'époque, il y avait des familles comme ça, avec des femmes qui ne sortaient pas, et qui étaient des maîtresses-femmes chez elles ! "
Certains acteurs déclarent que tourner une comédie n'est pas forcément une partie de plaisir. Qu'en pense Alain Chabat, héros de Prête-moi ta main mais aussi réalisateur de Didier et Astérix et Obélix : mission Cléopâtre ? Interrogé par Allociné, il répond : "Je trouve que les comédies, c'est assez marrant à tourner . Pour moi, une comédie, ça se joue comme un Pialat. Les personnages qui sont dans le film ne savent pas qu'ils sont dans une comédie, ils sont dans la vraie vie, et ils on des problèmes, des drames... Donc, pour moi, que je joue Papa, Gazon maudit, Le Cousin ou La Cité de la peur, c'est un peu la même chose (...) avec juste ce petit truc bizarre dans la comédie, qui consiste à se demander : est-ce qu'on a le bon timing, est-ce que c'est marrant, est-ce que ça passe ?"
Laurent Tirard, le réalisateur de Mensonges et trahisons et plus si affinités... et Molière ou le comédien malgré lui, ainsi que son co-scénariste Grégoire Vigneron, ont participé à l'écriture du script de Prête-moi ta main. En dehors d'Alain Chabat, les autres scénaristes sont Philippe Mechelen et Laurent Zeitoun, qui fut le complice d'un autre ex-Nul, Dominique Farrugia, pour la rédaction du livre humoristique La Stratégie de l'échec.
Collègues et amis dans Prête-moi la main, Alain Chabat et Wladimir Yordanoff étaient déjà tous deux à l'affiche du Goût des autres Agnès Jaoui. D'autre part, et même si elles n'ont pas l'occasion de se donner la réplique, Charlotte Gainsbourg et Aïssa Maïga figuraient au générique de L'Un reste, l'autre part de Claude Berri.
Pour son troisième opus, Eric Lartigau a fait appel à une partie de l'équipe qui avait participé à ses deux précédents films (Mais qui a tué Pamela Rose ?, Un ticket pour l'espace), notamment le chef-opérateur Régis Blondeau, le compositeur Erwann Kermorvant et la décoratrice Sylvie Olive.
Pour jouer le rôle de Sandro bébé, la réalisateur a choisi son propre fils, Lazare Lartigau.