Le scénariste Simon Kinberg a rédigé la première version de son script pour son memoire de maîtrise à l'université de Columbia. Passionné de films hong-kongais, violents mais esthétiques, il lui vient l'idée de faire un film d'action. A la recherche d'une trame, il dîne un jour avec des amis en thérapie conjugale qui lui donnent le déclic : son histoire doit se baser sur un couple à la dérive. Il contacte Akiva Goldsman, producteur et scénariste réputé, qui va l'aider à la vendre. Après quelques temps, Summit Entertainment et Regency Enterprises ont acquis les droits d'exploitation.
L'histoire de Mr. and Mrs. Smith est librement inspirée de True Lies, où Arnold Schwarzenegger cachait ses activités d'espion à sa femme, interprétée par Jamie Lee Curtis. Ce film était lui-même un remake du film de Claude Zidi, La Totale, avec Thierry Lhermitte et Miou-Miou, jouant ce couple peu ordinaire. On peut également y voir un soupçon de la Guerre des Roses où Danny DeVito avait réuni devant sa caméra le couple le plus glamour des années 80 : Michael Douglas et Kathleen Turner, incarnant des époux qui se déchiraient, entre autres, pour garder leur demeure victorienne. Enfin Joies matrimoniales est également le titre d'un film d'Alfred Hitchcock mettant en scène Carole Lombard.
D'autres couples potentiels ont été sérieusement envisagés avant de trouver le duo définitif. La production a contacté Will Smith, Nicole Kidman, tous deux croulant déjà sous les propositions diverses d'Hollywood. Les producteurs ont également pensé à Catherine Zeta-Jones, et plus étonnant, Johnny Depp, très courtisé depuis sa nomination aux Oscars. Après plusieurs négociatons, le choix s'arrêta donc sur Brad Pitt et Angelina Jolie. Pour le meilleur et pour le pire.
Quand il a su que Nicole Kidman pourrait faire partie du projet, Brad Pitt donna son accord immédiatement, enthousiaste à l'idée de travailler avec l'actrice australienne. Mais lorsque celle-ci se retira du projet, il fit de même jusqu'à ce que le nom d'Angelina Jolie soit avancé, ce qui lui redonna envie d'accepter le rôle.
Angelina Jolie et Brad Pitt furent formés par les cascadeurs Mic Rodgers, Tim Trella et le conseiller technique Mark Stefanich. Pour assurer la crédibilité du film, des cours intensifs leur étaient dispensés chaque semaine. Formés comme à l'école de police pour les entraînements spéciaux et les tactiques anti-terroristes, les acteurs ont découvert la difficulté des scènes d'action en équipe. L'actrice se souvient : "(...)Je n'avais pas de partenaire dans mes précédents films et il s'agit d'un travail très différent. Vous devez apprendre à bouger en tandem avec des fusils chargés, se croiser, s'introduire dans des habitations (...) c'était dément, mais nous avons ainsi appris à nous faire confiance".
C'est lors du tournage de Mr. and Mrs. Smith, que le scandale arriva. Une rumeur persistante gâcha l'ambiance sur le plateau, jusque-là très bonne. Des techniciens auraient fait part à la presse de l'intimité grandissante qu'affichaient les deux interprètes, et ce dès les premières prises. Ceux-ci se défendirent, mais les tabloïds se déchaînèrent, ce qui coûta au sex-symbol d'Hollywood son mariage avec Jennifer Aniston. Depuis la fin du tournage, Brad Pitt et Angelina Jolie semblent très proches mais, dans l'interview donnée au magazine Ciné Live, paru au mois de juin 2005, les journalistes ont dû signer un document légal selon lequel ils n'écriront rien sur la relation qui les unit, quelle qu'elle soit... une précaution justifiée par le nombre de démentis publiés par leurs agents.