Janis et John marque la cinquième collaboration de François Cluzet avec Marie Trintignant, les deux comédiens ayant auparavant été partenaires dans Une affaire de femmes (1988), la série Sueurs froides (id.), L'Instinct de l'ange (1993) et Les Apprentis (1995).
Pour son premier long métrage, Samuel Benchetrit retrouve Jean-Louis Trintignant et Marie Trintignant qu'il a déjà mis en scène au théâtre dans les pièces Poèmes à Lou (1999) et Comédie sur un quai de gare (2001).
A l'époque où Samuel Benchetrit a écrit le scénario du film, ce dernier vivait avec Marie Trintignant, son épouse à la ville. Le réalisateur confie : "Marie est à la base de tout. Elle est le personnage central de l'histoire."
Pendant un an, Marie Trintignant a énormément travaillé la chanson pour réussir à interpréterJanis Joplin. Samuel Benchetrit se souvient : "A l'époque où j'ai rencontré Marie, il y a plus dedix ans, son rêve était d'interpréter le rôle d'une chanteuse. Je savais donc que lescénario l'amuserait. Je voulais l'amener vers quelque chose d'inhabituel pour elle, qui larévélerait sous un autre angle au public."
Samuel Benchetrit dédie ce film à son ancienne compagne Marie Trintignant : "J'avais encore beaucoup de choses à faire avec cette femme, elle était dans tous mes projets. Mes prochains films seront donc certainement très masculins. Nous avons vraiment fait ce film ensemble et je ressens une peine monstrueuse. Ma première réaction, lorsque j'ai appris ce qui s'était passé, a été d'annuler la sortie. Mais c'est Jean-Louis Trintignant lui-même qui a insisté pour qu'elle ait lieu comme prévu. C'est le film que devait découvrir Marie. Le montage est celui qui a toujours été prévu, avec le dernier plan où Marie est devant le ciel et nous regarde. Un de mes grands regrets est qu'elle n'ait pu voir mon premier film."
François Cluzet a tout fait pour accentuer sa ressemblance avec Lennon. C'est lui qui a trouvé l'idée de faire parler son personnage en anglais.
Sachant que Jean-Louis Trintignant ne souhaitait plus tourner, Samuel Benchetrit ne lui a au départ pas proposé le rôle de Monsieur Cannon et a donc contacté un autre comédien. Quelque temps plus tard, lors d'un voyage en Italie avec Jean-Louis, Samuel lui a parlé du film et le sujet l'a emballé. "J'ai prié pour que l'autre acteur hésite ou refuse, un comble !" se souvient ce dernier.
Samuel Benchetrit se souvient de sa rencontre avec Christophe Lambert : "Il était venu voir "Comédie sur un quai de gare" que j'avais écrit et que jouaient Marie et Jean-Louis. Nous avons dîné ensemble. Cette rencontre m'a confirmé ce que j'ai toujours pensé : il a un charisme insensé. On a parlé du rôle de Lennon, de celui de Léon. Il avait envie de tourner en France. J'ai tenu à lui expliquer qu'ils'agissait d'un troisième rôle dans un petit film, mais cela n'a rien entamé de sonenthousiasme, il s'est entièrement prêté au jeu."