Le film est issu d'une série de sketchs des deux comiques Kad et Olivier. Ils avaient inventé les personnages de ces deux policiers il y a dix ans, quand ils improvisaient les aventures de Bullit et Riper à la radio. Ces deux "héros" ont fait ensuite l'objet d'un feuilleton quotidien de cinq minutes sur la chaîne Comédie !. Cette série compte quelque deux cents épisodes.
Mais qui a tué Pamela Rose ? baigne évidemment des ambiances de séries et films policiers américains. Les références à X-Files, Starsky et Hutch, Twin Peaks, Seven, Psychose ou autres Silence des agneaux sont donc légion dans le film.
Alors que beaucoup pensent que le tournage s'est déroulé dans un fou rire permanent, le réalisateur Eric Lartigau revient sur ce point : "Les gens pensent que Kad et Olivier partent dans tous les sens et font tout le temps les andouilles. Ce n'est absolument pas le cas. Cette constatation risque d'en décevoir beaucoup, mais ils sont très sérieux, professionnels, connaissent leur texte sur le bout des ongles, sont très précis - à tel point qu'ils en sont drôles. Il y a eu des fous rires bien entendu, mais pas tant que ça."
La scène où Thierry Frémont apparaissait dans Mais qui a tué Pamela Rose ? a finalement dû être coupée au montage. Eric Lartigau explique : "J'ai essayé de couper la scène en deux, puis en trois, de la mettre devant, derrière, au générique... Ca ne fonctionnait nulle part (...). Je lui présente encore mes excuses."
Le réalisateur de Mais qui a tué Pamela Rose ?, Eric Lartigau, parle de ses références comiques : "Une bonne comédie, c'est un rythme impeccable et de la bonne rigolade justifiée et surtout sincère. Parmi ceux qui m'ont donné envie de faire de la comédie, il y a surtout Louis De Funès qui, pour moi, est le roi du rire par sa sincérité : il en fait des caisses, mais reste honnête".
Gérard Darmon s'est inspiré du look de l'animateur radio américain Howard Stern pour façonner son accoutrement dans Mais qui a tué Pamela Rose ?.
Conseillé par Dominique Farrugia (alors patron de la chaîne Comédie !) auprès du duo Kad et Olivier, le réalisateur Eric Lartigau pense que les deux comiques l'ont choisi en raison de la publicité Ariel, qui mettait en scène la lutte de Christine Bravo contre les fameuses "bouloches".
Bullitt et Riper était le premier titre donné au film, avant qu'il ne s'intitule Bullitt et riper : le film. Mais qui a tué Pamela Rose ? a fini par s'imposer.
Kad et Olivier ont vendu le scénario de Mais, qui a tué Pamela Rose ? aux producteurs sans gags, juste avec l'intrigue criminelle : "Ils savaient ce qu'on valait en tant qu'humoristes, mais il fallait qu'on leur prouve qu'on était capable d'écrire une intrigue. Et on les a convaincus. Après, Kad et moi on s'est mis sur le scénario pendant sept mois, huit heures par jour...". (Ciné Live).
Créditées au générique mais dont la présence à l'écran n'excède pas la minute, de nombreuses personnalités font de petites apparitions sympathiques dans Mais, qui a tué Pamela Rose ?. On retrouve ainsi Virginie Ledoyen dans le rôle d'une femme de ménage d'origine hispanique, Marina Foïs en cliente furtive ou encore Alain Chabat dans une scène mémorable où il interprète un chanteur de country.
Gérard Darmon est un habitué des comédies parodiques. Avant de le retrouver dans Mais, qui a tué Pamela Rose ?, il incarnait déjà le mémorable commissaire Bialès dans La Cité de la peur, qui racontait les facéties cannoises de Les Nuls en 1994.