Chef décoratrice et réalisatrice deuxième équipe de Le Silence des agneaux, Kristi Zea apporta sa connaissance intime de la personnalité et de l'environnement d'Hannibal. A la sortie du Silence des agneaux, ses plans de la cellule de Lecter avaient été légués à l'American Museum of Moving Image de New York. La production les en sortit pour recréer cette cellule en parfaite conformité avec l'original.
Les décors conçus par Kristi Zea pour ce troisième volet tissent également des liens précis entre le passé et le présent de Lecter. La décoratrice dessina les intérieurs du psychiatre en s'inspirant partiellement des appartements de Sigmund Freud, mais veilla à leur conférer une authentique "touche Lecter", mêlant de savants arrangements floraux à une impressionnante collection d'oeuvres d'art et d'antiquités.
En se voyant offrir pour la troisième fois (après Le Silence des agneaux et Hannibal) la possibilité d'incarner Hannibal Lecter à l'écran, Anthony Hopkins a émis quelques doutes. Celui-ci s'explique : "Au départ, je n'étais pas sûr de vouloir endosser à nouveau ce rôle." Mais ses hésitations se sont envolées sitôt qu'il a appris que Ted Tally écrivait le scénario de Dragon rouge.
Brett Ratner s'est adjoint les services de plusieurs de ses collaborateurs de Family man, dont le directeur de la photographie Dante Spinotti, la chef décoratrice Kristi Zea, la chef costumière Betsy Heimann et le chef monteur Mark Helfrich.
Dragon rouge, premier roman de la trilogie Hannibal écrit par Thomas Harris, a déjà été adapté au cinéma par Michael Mann. Réalisé en 1986, ce film interprété par William L. Petersen s'intitulait Le Sixième Sens. Le personnage d'Hannibal Lecter était alors incarné par Brian Cox.
Dragon Rouge constitue le premier volet de la trilogie Hannibal Lecter écrite par Thomas Harris. Ce dernier déclina par la suite les méfaits du docteur cannibale à travers deux autres romans qui firent l'objet d'adaptations au cinéma : Le Silence des agneaux et Hannibal.
Le succès mondial du Silence des agneaux amena Thomas Harris à rééditer Dragon rouge avec un prologue qui évoquait la relation, complexe et tourmentée, de Graham et Lecter. Le producteur Dino De Laurentiis souhaitait aller plus loin, coller de plus près au roman et à son dénouement. Il souhaitait également tirer profit du nouveau prologue de Harris et en développer les prémices. Dino De Laurentiis s'enthousiasme : "Pour la première fois le spectateur découvrira Hannibal avant sa capture et apprendra comment et par qui il a été appréhendé."
Au cours du développement de Dragon rouge, Brett Ratner était en négociations avec Sean Penn pour qu'il tienne le rôle de Francis Dolarhyde, mais ces pourparlers n'ont finalement pas abouti. Jude Law était également pressenti pour incarner le docteur Hannibal Lecter à son jeune âge, tandis que Jodie Foster devait faire une apparition clin d'oeil dans le film. Mais ces deux acteurs n'ont jamais confirmé leur attachement au projet.
Entreprendre le tournage de ce film constituait pour Brett Ratner un véritable défi. Ce dernier confie : "Je n'avais jamais ressenti une telle pression. Dragon rouge a été sans conteste le film le plus difficile de ma carrière. Je n'arrivais pas seulement après Michael Mann, Jonathan Demme et Ridley Scott ; j'avais aussi à diriger une troupe de rêve... dont chaque élément possède sa propre méthode."