L'Homme qui en savait trop remporta l'Oscar de la Meilleure Chanson pour Que sera, que sera. Doris Day, qui interprète le titre dans le film, était chanteuse avant d'être actrice. Elle joua dans plusieurs musicals dont La Femme aux chimères (1950, Michael Curtiz) et Pique-nique en pyjama (1957, George Abbott et Stanley Donen).
La scène du concert, du début de la musique jusqu'au coup de cymbales, dure 8min36 sans aucune parole.
Le chef opérateur Robert Burks éclaira tous les films d'Alfred Hitchcock de 1951 à 1964 à l'exception de Psychose en 1960. Outre L'Homme qui en savait trop, il travailla donc sur L' inconnu du nord-express (1951), La Loi du silence (1953), Le Crime était presque parfait (1954), Fenêtre sur cour (1954), La Main au collet (1955), Mais qui a tué Harry ? (1955), Le Faux Coupable (1956), Sueurs froides (1958), La Mort aux trousses (1959), Les Oiseaux (1963) et Pas de printemps pour Marnie (1964).
Le chef d'orchestre du Royal Albert Hall dans le film est Bernard Herrmann, compositeur attitré d'Alfred Hitchcock qui écrivit les partitions de Mais qui a tué Harry ? (1955), Le Faux Coupable (1956), Sueurs froides (1958), La Mort aux trousses (1959), Psychose (1960) et Pas de printemps pour Marnie (1964). S'il n'est pas crédité dans le film en tant qu'acteur, on peut voir son nom sur affiche quand Doris Day descend du taxi devant la salle de concert.
Pour la scène où le maquillage de Daniel Gélin s'étale sur les mains de James Stewart, les maquilleurs n'avaient pas trouvé de fond de teint noir pouvant partir aussi facilement. Ils peignirent donc les doigts de James Stewart en blanc afin qu'il laisse des traces sur le visage de son partenaire.
L'Homme qui en savait trop est le troisième film de James Stewart sous la direction d'Alfred Hitchcock aprèsLa Corde (1948), Fenêtre sur cour (1954) et avant Sueurs froides (1958).
Daniel Gélin reprend le rôle interprété par Pierre Fresnay dans la première version de 1934. Parmi les autres Français à avoir joué avec le réalisateur, citons Louis Jourdan dans Le Procès Paradine (1947), Charles Vanel et Brigitte Auber dans La Main au collet (1955), Michel Piccoli, Claude Jade et Philippe Noiret dans L'Etau (1969).
Le film est un remake d'une première version déjà réalisée par Alfred Hitchcock en 1934 lorsqu'il était encore en Angleterre. David O. Selznick l'avait déjà envisagé en 1940 lorsqu'il avait le réalisateur sous contrat.
Alfred Hitchcock a racheté les droits de L’Homme qui en savait trop afin de les léguer à sa fille. Le film a ainsi été retiré de la circulation. Mais ce n’est pas le seul long-métrage du réalisateur à avoir disparu des salles obscures pendant plusieurs décennies. L’héritage de sa fille comprenait également La Corde, Fenêtre sur cour, Mais qui a tué Harry ?, et Sueurs froides. Ces films ne referont leur apparition qu’en 1983.
Témoin du mauvais traitement envers les animaux présents sur le tournage du film, l’actrice Doris Day décide de s’engager dans la protection de ces derniers. Elle fondera ainsi la Doris Day Animal Foundation.