Quand Harry rencontre Sally est une des comédies phares des années 80. L'idée du film est venue à Rob Reiner, le réalisateur, juste après son propre divorce. La situation dans laquelle il est le confronte à des remises en question sur les relations ambigües qu'entretiennent les hommes et les femmes notamment en matière d'amour et d'amitié. Telle sera la thématique du film.
C'est à Nora Ephron que sera confié la rédaction du scénario. Elle calque alors la personnalité du personnage de Harry sur celle du réalisateur: un homme névrosé, hypocondriaque et qui a peur d'aimer de nouveau. Billy Crystal, l'acteur qui interpète le rôle de Harry dans le film est aussi un grand ami de Rob Reiner dans la vie. Le réalisateur trouva chez lui un parfait alter ego pour transcrire avec humour à l'écran sa névrose affective. Si Harry apparaît comme la "copie conforme" du réalisateur, Sally est quant à elle le porte parole de Nora Ephron, véritable experte en problèmes de couple comme en témoigne son livre La Brûlure (1986).
Le couple Harry /Sally est devenu mythique. La comédie a contribué à populariser les deux acteurs vedettes. Le film a notamment lancé la carrière sur grand écran de Meg Ryan. Son rôle de Sally a marqué les esprits ,ce qui lui vaudra d'apparaître dans plusieurs films du genre au cours des années 90. Quant à Billy Crystal, après le film, il passe derrière la caméra et devient scénariste, producteur et réalisateur. C'est aussi lui qui assuma une partie des dialogues du film, inspiré par sa propre expérience sentimentale.
Sur le tournage, on note la présence à la photographie de Barry Sonnenfeld, qui n'est autre que le futur réalisateur de Men in Black.
La B.O du film It had to be you, interprétée par Harry Connick Jr. alors âgé de 20 ans va le révéler au grand public.
La fameuse scène où Sally simule un orgasme devant Harry alors qu'ils déjeunent dans un restaurant a été tournée chez Katz's Delicatessen dans le Lower East Side à New York. La table où Harry et Sally se sont installés est aujourd'hui devenue un lieu de culte. Une pancarte indique l'emplacement de la table en question. La cliente qui commande " la même chose " que Meg Ryan n'est autre que Estelle Reiner, la mère de Rob Reiner, le réalisateur.
Nora Ephron a reçu un BAFTA (British Academy of Film and Television Arts) Award du meilleur scénario original pour ce film en 1990.
Trois ans après Quand Harry rencontre Sally, Meg Ryan fut dirigée par Nora Ephron dans Nuits blanches à Seattle, film dans lequel apparaît Rob Reiner !
En 2005, Quand Harry rencontre Sally est adapté en comédie musicale en Angleterre sur des musiques composées par Jamie Cullum.Alyson Hannigan, actrice que l'on retrouve dans Buffy contre les vampires, interprète le rôle de Sally. Quant à Harry, c'est Luke Perry , une des vedettes de la série Beverly Hills qui incarne le personnage.