O' Brother se présente comme la libre adaptation de «L'Odyssée» de Homère dans le Deep South des années 30.
Joel Coen ironise : «Ce projet est né il y environ 3000 ans, depuis qu'Homère a commencé à en parler ici et là.» avant de reconnaître qu'«il s'agit d'un sujet très américain, comme tous nos sujets. Il est inséré dans une époque e une région précises. Mais, en même temps, il se fonde sur une histoire universelle, connue de tous.»
Certains personnages que rencontrent les trois héros de O'Brother ont réellement existé. Ainsi, George «Babyface» Nelson, incarné par Michael Badalucco, était-il un gangster extrêmement dangereux des années 30. Mais le personnage décrit dans le film n'a que peu de points communs avec son modèle. Comme le confesse Michael Badalucco, «ce qu'il devient dans l'esprit des frères Coen est très différent de ce qu'on a pu voir dans le vieux films policiers.»
Tommy Johnson, le personnage qu'interprète Chris Thomas King, était l'un des bluesmen les plus célèbres de l'époque. Le comédien réunissait les qualités d'acteur, de musicien et de chanteur indispensables pour rendre son personnage crédible.
Chris Thomas King, qui dut apprendre la technique de jeu des musiciens de l'époque, s'estime chanceux d'avoir décroché le rôle et avoue qu'«il y a dû avoir une intervention divine ou quelque chose comme ça ! Il fallait qu'ils aient drôlement confiance en moi pour me donner le rôle.»
George Clonney, enthousiaste à l'idée de jouer sous la direction des frères Coen, a accepté le projet sans même lire le scénario. La lecture du script n'a fait que confirmer ses a priori favorables.
« Dès le début de l'écriture, la musique a occupé une place très importante, qui n'a cessé d'augmenter. Il y a très peu de scènes dans le film sans élément musical. »
L'action de O'Brother se déroule dans le Deep South, région où le musique la plus populaire est le "bluegrass", une forme traditionnelle de blues. La bande-originale traduit cette ambiance musicale à travers des enregistrements originaux des années 30 et des titres de l'époque réenregistrées. De plus, une chanson a spécialement été composée pour les besoins du film.
Dirigé notamment par Hal Hartley (Amateur en 1994) et Mike Newell (Donnie Brasco en 1997), Tim Blake Nelson a joué dans La ligne rouge (Terrence Malick, 1999).
Tim Blake est également réalisateur. Il a mis en scène trois longs métrages, tous inédits en France.
O'Brother marque la quatrième collaboration entre John Turturro et Joel Coen. Le comédien était auparavant apparu aux génériques de Miller's crossing (1990), Barton Fink (1991) et The big Lebowski (1998).