Désireuse depuis longtemps de réaliser un film d’action et d’aventure teinté de comédie, Sandra Bullock a décidé de produire ce projet par le biais de sa société de production Fortis Films. Elle s’est approchée de son amie Liza Chasin pour la production, puis Seth Gordon a apporté l’idée du film, dont il est aussi le producteur. C’est après avoir vu Band of Robbers par les frères Adam et Aaron Nee que Bullock et Chasin ont souhaité rencontrer le duo pour lui proposer Le Secret de la cité perdue. À leur sujet, Bullock affirme : « Aaron et Adam Nee sont incroyablement visuels. Ils sont issus du cinéma indépendant, et ils se sont montrés enclins à se pencher sur les multiples facettes du puzzle permettant de constituer ce film. Ensemble, nous sommes parvenus à élaborer un divertissement à découvrir en salle, pour en tirer le meilleur parti ».
Le Secret de la cité perdue trouve son origine dans une expérience vécue par le producteur Seth Gordon, alors qu’il participait à un congrès sur le roman d’amour, en vue d’un documentaire : « Les hommes qui concourraient, rivalisaient pour être en couverture et dépeignaient le romantisme comme une notion charmante et innocente. En revanche, les femmes dans l’assistance, parmi lesquelles de nombreuses romancières hautement diplômées, semblaient se réjouir à l’idée d’échapper à cette conception. L’idée que ces auteures puissent être dans la vie, cyniques et blasées par la notion d’amour pur et idéal, alors qu’elles bâtissent leur œuvre autour de ce concept, ne m’a plus quitté ».
Oscar Nuñez, connu pour son rôle dans The Office, retrouve Sandra Bullock, après l’avoir côtoyée dans La Proposition. L’actrice a été si emballée par leur collaboration qu’elle n'avait que lui en tête lors des discussions de casting pour Le Secret de la cité perdue.
Pour incarner Jack Trainer, un ancien des forces spéciales de la Marine qui s'adonne au yoga et à la récupération d'otages, Sandra Bullock s'est tournée vers son amie de longue date et coiffeuse, Janine Thompson, qui lui a suggéré un autre de ses clients, Brad Pitt. Bullock avait récemment fait une apparition dans Bullet Train, porté par Brad Pitt, et ce dernier a accepté de lui rendre la pareille.
La tenue de jungle de Loretta, une combinaison fuchsia, est l’œuvre de la costumière Marlene Stewart à qui l’on doit notamment les costumes de Free Guy et de Top Gun : Maverick. Pour illustrer les tons de couleurs qu'elle recherchait, Sandra Bullock a montré à Stewart un bouquet d'orchidées fanées. La costumière a fait une capture d'écran, l'a agrandie et a créé ce qu'elle appelle son code de couleur clé pour trouver les paillettes concordantes. Dans sa quête de la nuance parfaite de fuchsia, Stewart a vieilli 15 échantillons de couleur. Outre la couleur, il fallait que les sequins ne se décrochent pas et ne reflètent pas trop la lumière. Bullock plaisante : « Certaines tenues devaient être élargies car je mangeais trop au catering et il fallait en rétrécir d’autres car je perdais du poids à cause de la déshydratation dans la jungle. Il fallait faire remonter les seins sans pour autant qu’ils débordent ».
La perruque que porte Channing Tatum a été conçue par Rob Pickens et fabriquée, coupée et colorée par le coiffeur Derrick Spruill. « Je pense que je n’avais pas la moindre idée de l'ampleur de la personnalité de cette perruque, et je ne savais pas vraiment qui était Dash jusqu'au moment où je l'ai mise. Tout à coup, ce personnage psychotique, complètement fou a pris vie », explique l’acteur.
Pour aider à créer les éléments clés de l'île fictive de l'histoire, les réalisateurs ont engagé le docteur Seth Mallios, professeur d'anthropologie et directeur du South Coastal Information Center de l'Université d'État de San Diego. Seth Mallios a enquêté sur les anciennes cultures insulaires afin de développer l'histoire mythique (et fictive) du Roi Kalaman, de la reine Taha et de la tribu Dapocaginou-dysphemica.
Après des repérages, l’équipe a trouvé en République Dominicaine le décor parfait pour le film. Le concepteur artistique Jim Bissell déclare : « nous avons découvert des paysages spectaculaires. C'est vraiment magnifique et nous avons également pu investir de véritables plateformes naturelles de tournage, ce qui a été utile pour la construction de nos décors. » Au cours de la première semaine de production, quatre sites à Salto de Socoa ont été investis. Parmi les autres lieux clés, on peut citer la Bahía de San Lorenzo, Las Terrenas, l'aéroport d'Arroyo Barríl, et enfin West Grove, section vacante d'une cocoteraie.
Pour concevoir les hiéroglyphes, Jim Bissell a engagé la graphiste Christina Myal, avec laquelle il a créé les cunéiformes que l’on voit dans le film.