La Mulholland Road est une longue route sinueuse bordée par les montagnes californiennes des environs de Los Angeles. D'Hollywood aux canyons de Bel Air, elle offre un panorama imprenable sur Beverly Hills ainsi que tous les studios mythiques du cinéma américain. David Lynch, en véritable amoureux de Mulholland, a confié que cette route dégageait quelque chose de mystique et d’irréel lorsque la nuit tombe.
Mulholland Drive a remporté le César du meilleur film étranger en 2002.
A l'origine, Mulholland Drive devait être le pilote d'une série, et devait être diffusé sur la chaîne ABC. Cette première version de 1h59 a été coupée pour passer à 1h30. Lorsque sa diffusion télé a été annulée et qu'une sortie en salles a été décidée, David Lynch a dû tourner de nouvelles séquences. Le montage initial récupéré, le film est passé à 2h26.
À l'époque où Mulholland Drive était envisagé comme une série, son réalisateur, David Lynch, a été confronté à un refus strict de la part de la chaîne ABC pour diffuser le futur projet. La chaîne pensait dur comme fer que Naomi Watts et Laura Elena Harring, respectivement âgées de 31 et 35 ans en 1999, étaient trop vieilles pour jouer les stars à la télévision.
L'idée du scénario de Mulholland Drive est venue à l'esprit de David Lynch alors qu'il était en plein tournage de Twin Peaks. Il s'est notamment inspiré de l'un des personnages féminins de la série, Audrey Horne (Sherilyn Fenn), pour développer celui de Betty (Naomi Watts).
David Lynch retrouve pour Mulholland Drive Angelo Badalamenti, son vieux collaborateur qui, depuis Blue Velvet en 1986, a écrit toutes les musiques de ses films. Le compositeur fait même une courte apparition dans le café au tout début du film.
Un documentaire intitulé Retour à Mulholland Drive, réalisé par Philippe Rouyer, a été diffusé par Canal+ dans le but de donner quelques explications et analyses du film de David Lynch.
Le DVD zone 1 (région Amérique) de Mulholland Drive ne comporte aucun chapitre, obligeant ainsi les spectateurs à regarder le film d'un trait, sans coupures. Il s'agit là d'une volonté de David Lynch, tout comme l'avait précédemment exigé son collègue Robert Zemeckis pour Forrest Gump.
Le dernier mot prononcé dans Mulholland Drive est "Silencio", tout comme dans Le Mépris de Jean-Luc Godard.
Mulholland Drive est dédié à Jennifer Syme, une jeune actrice dont l'histoire est étonnamment semblable à celle du personnage de Betty (Naomi Watts).
Les scènes de la version téléfilm de Mulholland Drive ont été tournées en 1999 pour 8 millions de dollars. Les scènes supplémentaires, spécialement adaptées pour le cinéma, ont quant à elles été tournées un an plus tard, pour un budget de 7 millions exclusivement financé par Studio Canal. Le budget total du film s'élève donc à 15 millions de dollars.
Mulholland Drive a obtenu le prix de la mise en scène à Cannes en 2001.
Le film fait partie de la sélection Cannes Classics 2021.