A l'origine, Damiano D'Innocenzo et Fabio D'Innocenzo avaient en tête l’image de deux jeunes, dans une voiture, qui parlaient de leurs vies. Les réalisateurs ont ensuite imaginé leur passé, le contexte de leur quotidien et c’est ainsi qu'ils ont trouvé le point de départ de l’histoire. Le second explique : "On a été les premiers spectateurs de notre film, on le voyait naître pendant la phase d’écriture. On avait une vision d’ensemble, le reste s’est écrit tout seul." Damiano D'Innocenzo ajoute : "En le relisant aujourd’hui (on l’a écrit il y a six ans !), je le trouve plutôt structuré. D’un point de vue dramaturgique tous les actes sont présents, avec leurs rebondissements et un climax… Mais nous l’avons écrit en nous fiant simplement à notre instinct, sans chercher à suivre des codes." Fabio D'Innocenzo conclut : "On voulait raconter une histoire d’amitié. Elle est au coeur de notre histoire. On peut définir Frères de sang comme un film de genre, mais pour nous, le monde de la criminalité reste un décor. C’est le rapport entre les deux garçons qui nous intéresse."
Damiano D'Innocenzo et Fabio D'Innocenzo réalisent, avec Frères de sang, leur premier film. Le deuxième confie : "C’est bien un premier long métrage, et ça se voit, il y a certaines composantes naïves que l’on ne voulait pas perdre et dont nous sommes fiers ! On sent que c’est un premier long grâce à l’enthousiasme qui s’en dégage. C’est un film très triste si on y pense, mais qui fait rire aussi. On s’est énormément amusés sur le tournage, c’était une expérience incroyable, on travaillait avec le sourire et je pense que ça se voit à l’écran. C’est un premier film qui est fier de l’être."
Quand Damiano D'Innocenzo et Fabio D'Innocenzo étaient plus jeunes, ils ont écrit un scénario qui a ensuite été tourné aux États-Unis. Ils ont été crédités mais le film est, selon eux, "atrocement nul" et son scénario a été complètement transformé. A partir de là, ils se sont dit : "La prochaine fois, demandons-nous d’abord si c’est nous qui en serons les réalisateurs !" Damiano explique : "On est originaires de la périphérie de Rome, Tor Bella Monaca, qui est un peu considérée comme le Bronx, mais on est convaincus que le cinéma est quelque chose de concret, que l’on peut fabriquer partout. Il faut écrire tous les jours, se dédier au travail, aller voir le travail des autres, et connaître les acteurs de cinéma et de théâtre."
Damiano D'Innocenzo et Fabio D'Innocenzo ont tourné le film en 29 jours, mais "C’est comme si on en avait eu 58 à disposition ! Être à deux nous a donné le temps de vérifier ce qu’il se passait dans chaque département, d’aller dans le détail de chaque scène", se rappellent-t-ils.
Damiano D'Innocenzo et Fabio D'Innocenzo ont tout de suite trouvé Andrea Carpenzano, dès le premier jour de casting. Les choses ont été plus difficiles pour le rôle de Mirko. Les deux cinéastes ont ainsi vu plus d’une centaine de jeunes comédiens. Ils se souviennent : "On avait une idée bien précise du couple que l’on voulait voir à l’écran, et aucun d’entre eux ne semblait être le partenaire idéal pour Andrea. Et puis un jour, Matteo Olivetti, un jeune homme de 28 ans, d’apparence un peu trop âgé pour le personnage et sans aucune expérience, est venu nous voir. Il avait un côté extrêmement naïf et il s’est montré « merveilleusement imparfait », il avait encore cette fraîcheur enfantine et cette envie de vivre qui pouvait le rendre incroyable."
Si le cinéma italien actuel est très centré sur des histoires de criminalité, Damiano D'Innocenzo et Fabio D'Innocenzo n'ont pas voulu rendre le crime spectaculaire dans Frères de sang. Le premier explique : "Nous aimons bien l’idée de la retenue comme dispositif dramaturgique. Le crime est hors champ, on ne le voit pas, mais on sait qu’il est là. Cela ajoute du suspense. Si on a une histoire qui fonctionne, il est important de ne pas la compliquer ; ça ne sert à rien de la rendre plus spectaculaire, c’est l’histoire qui choisit ses propres ingrédients. La différence, par rapport aux autres films, c’est peut-être la rigueur que nous avons héritée du dessin et de la photographie. Comme nous venons de ces domaines, nous avions déjà notre propre code, bien que n’ayant rien filmé avant."