Mes Frères est le premier long métrage de fiction de Bertrand Guerry qui a signé auparavant plusieurs courts ainsi que des documentaires. Il a été pendant plus de dix ans premier assistant réalisateur auprès de cinéastes tels que Gaël Morel, Jean-Pierre Sinapi, Philippe Grandrieux, Eric Guirado et Nicolas Cuche.
Bertrand Guerry évoque son film : "Mes Frères est tout sauf un film sombre ou anxiogène. Si, en toile de fond, le sujet peut paraître dur, il est également sans cesse contre balancé par des éléments lumineux qui permettent de soutenir et d’équilibrer le film. Dans Mes Frères, on suit le parcours d’un personnage principal malade mais le cadre du film est rayonnant. [...] Ce croisement des émotions contraires dans le film m’a permis de mettre en lumière des sujets profonds et durs tout en gardant de la légèreté, de la distance et même parfois des fous rires. Pour moi, Mes Frères, c’est un hymne à la vie !"
Bertrand Guerry et son frère Thomas avaient écrit à quatre mains une première version du scénario. En 2013, le film était prêt à entrer en production mais le projet est resté inachevé. Puis, sous l'impulsion de Sophie Davout, compagne du réalisateur, l'écriture est relancée en 2015 : "Avec Thomas, on lui donne carte blanche. Il était important pour moi que le film ait une couleur féminine. J’aime savoir qu’une femme s’est appropriée des personnages si masculins comme Rocco et Eddy."
C'est en septembre 2015 qu'une première version intitulée Mes Frères voit le jour.
Le réalisateur souhaitait évoquer à travers son film le sujet de la fratrie, qui le passionne au cinéma comme dans la vie : " Cette relation toute particulière que des frères et sœurs peuvent partager me fascine. L’élaboration de ce scénario est donc basée sur les liens forts, délicats et singuliers des fratries. Ce qu’il en résulte me captive tout autant : les nondits au sein des familles. Ce fossé béant qui sépare les hommes des femmes en termes de communication n’impacte pas uniquement les couples, c’est vrai aussi dans les fratries. Pourquoi ce qui paraît simple à expliquer pour les femmes est-il si compliqué pour les hommes ?"
Pour Mes Frères, le réalisateur a collaboré avec des proches et des membres de sa famille : "Je suis entouré de personnes talentueuses, chacune dans leur domaine et il me paraissait évident de les intégrer dans ce projet singulier et ambitieux. Mon frère joue Eddy, ma femme Lola, mes deux fils respectivement Simon et le petit ange blond, et ma fille Emma… [...] En revanche, ils ont tous passé des essais tout comme les autres comédiens, je ne les aurais pas choisis si leurs essais n’avaient pas été convaincants."
Mes Frères a été tourné à l'île d’Yeu, en Vendée. Le réalisateur l'a choisie comme décor pour la diversité de ses paysages et de sa lumière, même si la météo capricieuse a parfois compliqué les prises de vue. Les Islais ont par ailleurs été très bienveillants envers l'équipe : "Certains habitants ont participé activement au tournage et nous ont mis à disposition leurs décors (cabanes, maisons, bars…), d’autres ont figuré dans de nombreuses scènes du film et ont été d’une grande aide pour la logistique du tournage. La fanfare de Saint-Hilaire, le club de Twirling et bien d’autres habitants ont participé, de près ou de loin, à la fabrication de ce long-métrage."
En 2014, le réalisateur Bertrand Guerry a rencontré un enfant de 4 ans atteint de FOP (Fibrodysplasie Ossifiante Progressive), aussi appelée la maladie de l’Homme de Pierre. Mes Frères s’est alors monté en partenariat avec l’association FOP France et 50 % des bénéfices du film sont reversés directement à l’association. Pour cette action et son engagement auprès de cette association, le film a reçu le label "Cinéma Équitable", initié en 2013 par la société de distribution Wayna Pitch, qui met en lumière un nouveau film de qualité, produit avec des moyens limités, dont l’histoire aborde un sujet pour lequel, dans la vie réelle, des associations se battent au jour le jour.