La Mouche est le remake d'un classique de la SF des années cinquante : La Mouche noire, réalisé en 1958 par Kurt Neumann, avec le légendaire Vincent Price dans le rôle titre. A l'origine de la version tournée par David Cronenberg, le script écrit par Charles Edward Pogue prévoyait d'être très fidèle au premier film. Pourtant, lorsque le cinéaste a été engagé sur le projet, il a accepté à la condition qu'il puisse remanier le script en profondeur, ce qui lui a été accordé. Finalement, les scènes les plus importantes, comme la fusion du scientifique avec la mouche ainsi que le processus de la métamorphose, ont été maintenues.
C'est à Denise Cronenberg que l'on doit les costumes du film, qui n'est autre que... la sœur du cinéaste !
La Fox a envisagé un premier temps de confier le film à un certain...Tim Burton, qui s'était surtout distingué jusque-là par des courts métrages d'exception, comme Vincent et Frankenweenie. Il s'était aussi distingué chez Disney, ayant notamment travaillé sur Rox et Rouky ! Le studio s'est tourné ensuite vers Robert Bierman, qui a rapidement abandonné le projet en raison d'un décès survenu au sein de sa famille.
Geena Davis et Jeff Goldblum vivaient ensemble lorsqu'ils ont tourné La Mouche. Le cinéaste leur demandant finalement de reproduire leur vie de couple à l'écran !
La société de production du film, Brooksfilms, appartient en fait à Mel Brooks ! David Cronenberg doit à ce dernier d'avoir contribué à le faire engager par la Fox, grâce à une lettre élogieuse écrite par Brooks à la direction de la célèbre société américaine.
Le succès de La Mouche a entraîné dans son sillage deux suites : la première en 1989 avec La Mouche 2 de Chris Walas, et un direct to video sorti en 2008 signé par Todd Lincoln.
Unanimement reconnu aujourd'hui comme un chef-d’œuvre de la SF / horreur, La Mouche a été récompensé en 1987 par l'Oscar des Meilleurs maquillages, que l'on doit à Chris Walas et Stephan Dupuis. Le film a obtenu également le Prix spécial du Jury au Festival d'Avoriaz.
Jeff Goldblum, qui tient le rôle-titre (d'abord décliné par Michael Keaton), devait subir la pose de prothèses et maquillages pendant près de cinq heures par jour ! Une véritable souffrance pour l'acteur, qui a déclaré des années plus tard qu'il s'agissait de l'une des plus grosses contraintes de sa carrière.
Aussi surprenant que cela puisse paraître, en février 2008, le grand ténor Plácido Domingo a annoncé qu'il produirait un opéra basé sur l'univers du film, à l'opéra de Los Angeles, ainsi qu'au théâtre du Châtelet, à Paris. David Cronenberg officiera en tant que producteur, tandis que la musique serait conduite par Howard Shore, déjà compositeur de celle du film !
David Cronenberg fait un caméo dans le film : il prête ses traits au gynécologue obstétricien. En fait, tout est parti d'une remarque de Martin Scorsese à David Cronenberg lorsqu'ils se sont rencontrés pour la première fois : le cinéaste italien lui déclara qu'il lui faisait penser à un chirurgien-plastique de Beverly Hills ! Le réalisateur Canadien décida donc de faire une petite apparition dans La Mouche en tant que médecin.