Shirley Maclaine devait jouer la grand-mère, mais suite à des soucis d'emploi du temps avec le tournage de la quatrième saison de Downton Abbey, elle s'est retirée. Debbie Reynolds a elle aussi été envisagée, mais c'est finalement à Susan Sarandon qu'est revenu le rôle.
Après Thelma et Louise, Susan Sarandon prend part à un autre road-movie avec Tammy.
Avec Tammy, Melissa McCarthy signe son troisième film de duo, les deux premiers étant Arnaque à la carte avec Jason Bateman et Les Flingueuses avec Sandra Bullock.