Mission-G est le premier long métrage réalisé par Hoyt Yeatman, qui s'était auparavant fait la main dans le domaine des effets visuels, oscarisé pour ceux du film Abyss de James Cameron.
Pour doubler la fine équipe de Mission-G, la France a sorti l'artillerie lourde ! Darwin (Sam Rockwell) est doublé en français par Patrick Poivey, la voix de Bruce Willis et de Tom Cruise ; Céline Monsarrat doubleuse officielle de Julia Roberts se charge de la voix de Juarez (Penélope Cruz) ; Blaster (Tracy Morgan) est doublé par la voix française d'Eddie Murphy : Med Hondo ; et la taupe Speckles est logiquement doublée par Dominique Collignon-Maurin, le doubleur français officiel de Nicolas Cage.
Dans le casting principal de Mission-G, on retrouve plusieurs personnes liées au monde des super-héros ! Sam Rockwell, la voix de Darwin, et Jon Favreau, la voix de Hurley, font partie du monde d'Iron Man 2. Rockwell y interprête le personnage de Justin Hammer et Jon Favreau est tout simplement le réalisateur du film. Nicolas Cage qui prête sa voix à Speckles n'est autre que le Ghost Rider dans le film de Mark Steven Johnson. Dans un registre plus satyrique, Tracy Morgan tient quant à lui un rôle dans la parodie Super Héros Movie.
C'est le fils du réalisateur Hoyt Yeatman, âgé de 5 ans, qui est à l'origine du film : "Il a ramené à la maison le cochon d'Inde de son école, et s'est mis à parler de ces petites bêtes comme de soldats portant des uniformes et des casques. Du coup, je me suis dit qu'on pourrait en faire des agents secrets".
Le sujet de Mission-G n'est pas aussi éloigné de la réalité qu'on pourrait le penser. Le metteur en scène Hoyt Yeatman a effectué quelques recherches et a découvert que le gouvernement américain avait entraîné des animaux pour des missions secrètes, qu'il s'agisse de chats, de dauphins, de requins ou d'insectes.
Prévu, à la base, pour écrire la bande originale de Mission-G, le compositeur Harry Gregson-Williams s'est finalement désisté pour les besoins de celle de Prince of Persia : Les Sables du temps. Il a été remplacé par Trevor Rabin, qui avait déjà composé à dix reprises pour des productions de Jerry Bruckheimer, comme Armageddon et Benjamin Gates.
Avant de diriger le commando animalier de Mission-G, Hoyt Yeatman s'était déjà familiarisé avec des animaux via les effets spéciaux d'Underdog, Kangourou Jack ou Mon ami Joe.