Les comédiens ayant tenu à faire leur cascade eux-mêmes, la plupart ont du passer par la case "infirmerie", comme l'explique Seth Rogen : "Pendant le tournage, je me suis cassé un doigt, Danny R. McBride s'est ouvert le crâne en prenant une pipe à eau sur la tête, et James Franco a récolté plusieurs points de sutures sur le front [...] après avoir heurté un arbre en courant. Nous avons terminé le film avec pas mal de bleus et de bosses, mais c'était vraiment très amusant de faire toutes ces cascades !"
... comme l'explique la productrice Shauna Robertson : "Judd [Apatow] n'aime pas trop faire des films d'action parce qu'il a peur que quelqu'un ne se blesse, mais Délire express, qui était à l'origine une comédie avec un peu d'action, est progressivement devenu un film d'action à part entière."
Découvert avec L'Autre rive en 2005, David Gordon Green semble être l'un des moins bien placés pour mettre en scène une comédie telle que Délire Express. Mais la donne change lorsqu'on lit la déclaration de Danny R. McBride, interprète de Red dans le film, et camarade de classe de Green : "Tout le monde le connaît pour ses drames, mais les gens ne savent pas qu'il a commencé par la comédie. Pendant nos études, il faisait des films complètement dingues. Son film de première année s'appelait Will You Lather Up My Roughhouse ?. C'était totalement décalé et absolument tordant. Ses films dramatiques sont très impressionnants, mais ses comédies sont aussi très étonnantes."
James Franco (Spider-Man 1, 2 et 3) à l'affiche d'une production Apatow ? Un fait qui n'est pas si surprenant que cela, dans la mesure où le comédien a tenu l'un des rôles principaux de la série Freaks and Geeks, où il côtoyait Seth Rogen, et dont le producteur exécutif était un certain... Judd Apatow.
Mais d'où peut bien venir cette idée de scénario ? Réponse avec Judd Apatow : "Il y a de nombreuses années, je me suis demandé à quoi ressemblerait un film d'action dont les héros seraient constamment défoncés. Je trouvais l'idée très amusante, et pourtant je n'avais rien fumé ! Avec Seth Rogen et Evan Goldberg [...], nous avons donc posé les grandes lignes de l'histoire, et Seth et Evan ont ensuite écrit le scénario."
Producteur et coauteur de l'histoire de Délire Express, Judd Apatow présente le film de la façon suivante : "Délire Express montre avec humour qu'on ne récolte que des ennuis quand on passe son temps à fumer de l'herbe ! La vie de Dale et Saul est un vrai gâchis, ils ne font que zoner et n'ont aucun avenir. Contre toute attente, le fait d'être poursuivis par des tueurs va les pousser à réfléchir. Je veux que nos films soient hilarants, mais je veux aussi qu'ils fassent réfléchir les gens. Pour moi, il doit toujours y avoir un message sérieux derrière la rigolade."
Si Délire Express est le quatrième film réalisé par David Gordon Green, ce n'est que le troisième à sortir dans les salles françaises, puisqu'All the Real Girls (2002) n'a pas connu le même sort que George Washington (2001) et L'Autre rive (2005).
Seth Rogen avait initalement écrit le rôle de Saul Silver dans l'idée de l'incarner lui-même, mais réalisa à la lecture du scénario que l'acteur James Franco serait plus adapté pour donner vie à la dimension comique du personnage.
Le producteur exécutif Seth Rogen a confié au magazine Rolling Stone qu'il misait au départ sur un budget de 50 millions de dollars pour le film, mais qu'il n'a pu en obtenir que la moitié à cause du fait que l'intrigue tourne autour du thème sensible de la drogue.