En route vers le sud s'inscrit dans un genre en vogue dans les années 60 - 70 : le western parodique. Dans ce registre, on se souviendra notamment de La Kermesse de l'Ouest (1969) avec Clint Eastwood et Lee Marvin et de Blazing Saddles (1974) de Mel Brooks.
En route vers le sud est le deuxième film de Jack Nicholson en tant que cinéaste. Ce dernier avait auparavant réalisé Vas-y, fonce en 1971, mais c'est ici la première fois qu'il se met lui-même en scène. Jack Nicholson réitérera l'exploit avec Two Jakes en 1990.
En route vers le sud marque les débuts au cinéma de Mary Steenburgen et de John Belushi. Celle-ci a d'ailleurs été nominée au Golden Globe du Meilleur espoir féminin en 1979.
Jack Nicholson retrouve ici Danny DeVito et Christopher Lloyd, qui incarnaient deux fous dans Vol au-dessus d'un nid de coucou en 1975.
Néstor Almendros, le chef opérateur d'En route vers le sud, mènera une brillante carrière, travaillant avec des réalisateurs prestigieux comme Robert Benton (Kramer contre Kramer, Billy Bathgate) et François Truffaut (Le Dernier métro, Vivement dimanche !).