Alors que le tournage aurait dû se dérouler aux Etats-Unis (comme l'indique le titre français du film), celui-ci a été délocalisé au Canada en raison de la crainte d'une mauvaise publicité pour les Chemins de Fer américains (l'Amtrak, ou National Rail Passenger Corporation).
Patrick McGoohan, inoubliable numéro 6 de la série culte Le Prisonnier, n'était pas le premier choix pour jouer Roger Devereau dans Transamerica Express. Il a en effet été contacté après le décès de l'acteur choisi en premier lieu. Le rôle a également beaucoup intéressé Robert Vaughn (Les Sept Mercenaires, Des Agents Très Spéciaux, Bullitt), mais le scénario lui avait en fait été envoyé par erreur. L'acteur a tout de même été invité sur le tournage, et s'est lié d'amitié avec Gene Wilder.
Transamerica Express, qui met en scène un homme ordinaire confronté à des événements extraordinaires et qui le dépassent, est en partie inspiré du scénario de La Mort aux trousses d'Alfred Hitchcock.
Après Transamerica Express, Gene Wilder a multiplié les rôles d'un homme accusé à tort de meurtre ; dans Un Rabbin au Far West (1979), Faut s'faire la malle (1980) et La Folie aux trousses (1982) de Sidney Poitier, et Pas nous, pas nous (1989), également de Arthur Hiller.