Alors qu'il s'apprête à passer un agréable voyage en train de Los Angeles à Chicago, à bord du Transamerica Express, George Caldwell, un éditeur farfelu, va vivre de folles aventures... Alors qu'il assiste à un meurtre et que personne ne semble le croire, il décide d'enquêter de son côté et finit par avoir le tueur et la police à ses trousses. Entre-temps, il croise le chemin d'une jeune femme séduisante, Hilly...
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