Norman Osborn mort, Peter Parker prend conscience des responsabilités et des souffrances que son destin lui impose. A peine sorti du lycée, il emprunte le chemin de l'université en ayant des difficultés à concilier les études, son amour déçu pour Mary Jane et Spider-Man. Mais le Mal, lui, n'a pas d'états d'âme...
L'intrigue de cette série se déroule peu après les événement survenus dans le premier volet Spider-Man réalisé par Sam Raimi.