Adolescent, Claudio Santamaria officie d'abord comme doubleur avant d'apprendre la comédie dans le cours de Beatrice Bracco, pendant trois ans. S'il n'arrive pas à intégrer une école prestigieuse de cinéma, il grimpe sur les planches grâce à Stefano Molinari, qui le dirige dans La nostra città, et rejoint la troupe Area Teatro.L'acteur doit sa première apparition sur grand écran à Leonardo Pieraccioni, qui le dirige dans Fuochi d'artificio (1997). Très vite, des rôles plus importants s'offrent à lui et lui permettent de côtoyer Bertolucci dans L'assedio, puis le fils de Dino Risi, Marco Risi, dans L'ultimo capodanno. Aussi convaincant dans les comédies romantiques que dans les thrillers, ses performances sont souvent saluées par une nomination prestigieuse : Juste un baiser (qui connaîtra une suite en 2010, Encore un baiser), Paz! ou encore Passato prossimo. Toujours ...
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