Né d’une mère enseignante et d’un père héros de la Seconde Guerre mondiale et ayant deux frères, Wendell Pierce grandit dans une communauté noire de la nouvelle Orléans (Pontchartrain Park, qui sera détruite avec le passage de l'ouragan Katrina en 2005). Après des études en arts, il enchaîne les castings avec pour objectif de devenir acteur.

Wendell Pierce commence par alterner les apparitions au cinéma et à la télévision avec une cadence impressionnante mais sans jamais décrocher de rôle important. On le voit ainsi dès la fin des années 1980 dans des films comme Family Business, Malcolm X, Milliardaire malgré lui, Sleepers, Bulworth pour ce qui est du grand écran et des séries comme Capital News, Moloney, Gregory Hines Show et The Brian Benben Show pour ce qui est du petit.

C’est au début des années 2000 que sa notoriété augmente lorsqu’il décroche le rôle de l’inspecteur de police William 'Bunk' Moreland dans la série HBO plébiscitée par la critique Sur écoute. Fidèle collègue du désabusé mais brillant inspecteur Jimmy McNulty (Dominic West), ce personnage régulier est un détective expérimenté oeuvrant dans la violente ville de Baltimore. Il incarne ce rôle de 2002 à 2008. 

Poursuivant les apparitions au cinéma mais sans jamais trouver de rôle important (Comment tuer son boss?, Twilight: Chapitre 5 - Révélation 2e partie, Parker et Selma), HBO le sollicite à nouveau pour une série de prestige à partir de 2010 : Treme, dans laquelle l’acteur campe un musicien immature et fêtard dans la Nouvelle Orléans de l’après Katrina. Son deuxième rôle le plus marquant de sa carrière.

Après l’arrêt de la série au bout de quatre saisons, Wendell Pierce incarne un personnage régulier dans la série comique The Michael J. Fox Show et joue à nouveau un inspecteur de police (mais corrompu cette fois) dans Ray Donovan portée par le massif Liev Schreiber. En 2015, il use à nouveau de ses talents comiques en rejoignant l'ex-Friends Matthew Perry dans la sitcom The Odd Couple.