Fils de comédiens, Thomas Sangster décide d’emprunter la même voie que ses parents. Il fait ses débuts sur petit écran, dans la peau d'un jeune garçon atteint d’un cancer du cerveau pour le téléfilm L'enfant qui ne voulait pas mourir (2001). Neveu d'une femme lesbienne l'année suivante dans le drame Bobbie's Girl, il endosse à 13 ans le rôle d'Adolf Hitler jeune dans Hitler, la naissance du mal, téléfilm en deux parties porté par Robert Carlyle. C’est à partir de cet instant que la carrière du jeune acteur démarre véritablement.

Au cinéma, il est le fils de Liam Neeson dans Love Actually (2003), et partage la vedette deux ans plus tard avec Emma Thompson, Colin Firth ou encore Kelly MacDonald dans Nanny McPhee. Il incarne également Tristan jeune, dans le film romantique Tristan & Yseult (2006), avant de retrouver Colin Firth, Ben Kingsley et la star indienne Aishwarya Rai dans La Dernière légion (2007), film dans lequel il interprète le jeune Romulus Augustus, dernier empereur de l’Empire romain.

Acteur incontournable parmi la jeune génération britannique, Thomas Sangster effectue un passage dans la série Doctor Who (saison 3). L’année 2009 est riche en projets pour lui puisqu’il joue sous la direction de Jane Campion dans Bright Star et incarne le chanteur Paul McCartney dans Nowhere Boy, film retraçant la jeunesse de John Lennon interprété par Aaron Johnson. 

En 2013, Thomas Brodie-Sangster rejoint la série à succès Game of Thrones via Jojen Reed, ami de Bran Stark dont les rêves sont parfois un reflet de l'avenir. La carrière de l'acteur prend un nouveau tournant lorsqu'il intègre le casting de l'adaptation cinématographique Le Labyrinthe de Wes Ball. Compte tenu du succès du long métrage, deux suites voient le jour : La Terre brûlée (2015) et Le remède mortel (2018).

Par ailleurs, l'acteur est actif en tant que doubleur, comme en témoigne son travail sur les séries animées Phinéas et Ferb et Thunderbirds Are Go. Il prend aussi part aux mini-séries Godless et Le Jeu de la dame, où il incarne l'adversaire et amant de la joueuse d'échecs Beth. Dans Unsinkable, série de guerre maritime, il campe le personnage principal aux côtés des pointures John Malkovich et Brian Cox.