Fille d'une mère professeur de français et d'un père directeur d'une compagnie théâtrale (le Théâtre du Sable), Clémence Poésy fait ses premiers pas sur scène à l'âge de 14 ans. Elle passe ensuite par le petit écran dans des téléfilms tels que Tania Boréalis ou L'étoile d'un été et Carnets d'ados - La vie quand même, avant de s'essayer au cinéma en séduisant Bruno Todeschini dans L'Eté d'Olga (2002), puis en campant la fille déjantée du couple Carole Bouquet / André Wilms dans la comédie Bienvenue chez les Rozes (2003).

Partie vivre en Angleterre, elle y tourne l'épopée historique en trois parties Gunpowder, treason and plot, dans laquelle elle incarne la Reine d'Ecosse Mary Stuart aux côtés de Robert Carlyle, puis participe à la série américaine Révélations, portée par Bill Pullman et Natascha McElhone. Magicienne française en 2005, elle affronte Daniel Radcliffe lors du "Tournoi des Trois Sorciers" au centre de Harry Potter et la Coupe de Feu, signé Mike Newell. L'année suivante, elle rejoint le casting du Grand Meaulnes adaptation du célèbre roman d'Alain-Fournier, donnant la réplique à Jean-Baptiste Maunier, Nicolas Duvauchelle ou encore Jean-Pierre Marielle. En 2007, elle réapparaît en maîtresse transie aux côtés de Vincent Elbaz, qui interprète un des membres du clan des Postiches dans Le Dernier gang d'Ariel Zeitoun.

La jeune comédienne s'éloigne à nouveau du cinéma français pour des films aux quatre coins du monde : elle fait tourner la tête de Colin Farrell dans Bons Baisers de Bruges de Martin McDonagh, puis joue dans Tender Interface avec Paul Giamatti. Elle n'en oublie pas le public français et fait son retour par la grande porte en optant pour de grosses productions telle La Troisième partie du monde. On la retrouve également dans Pièce montée. Elle y campe le personnage de Bérangère qui s'apprête à se marier selon les traditions bourgeoises. Malgré tous ses efforts, la cérémonie tourne au drame familial. Elle y retrouve Jean-Pierre Marielle et tourne pour l'occasion avec Danielle Darrieux et Jérémie Regnier. Du côté du drame sentimental, l'actrice fait, dans Lullaby, la rencontre improbable de Sam, un chanteur de jazz des plus ténébreux, interprété par Rupert Friend.

En 2010, elle retrouve la dérangeante Fleur Delacour dans la première partie du film Harry Potter et les reliques de la mort et, toujours en territoire américain, intègre l'équipe de l'aventure 127 heures, de Danny Boyle. De retour en France, elle s'isole quelques jours dans une abbaye bretonne afin de se préparer au rôle historique de Jeanne d'Arc dans Jeanne Captive, de Philippe Ramos. La jeune femme côtoie ensuite Michael Caine dans Mr. Morgan's Last Love avant de camper le rôle principal d'Elisa Wassermann dans la série policière Tunnel. Après un passage dans le genre thriller aux côtés d'André Dussollier dans Le Grand jeu, Clémence abandonne son bébé dans les bras d'Omar Sy dans la comédie Demain tout commence en 2016.

En 2017, Clémence Poésy incarne une femme enceinte confrontée à des voisins étranges dans le thriller London House. Elle se glisse également dans la peau de l'artiste Françoise Gilot pour les besoins de la deuxième saison de Genius, centrée sur la vie de Picasso (joué par Antonio Banderas), puis prend part au nouveau film de Christopher Nolan, le brillant Tenet. L'année suivante, la comédienne campe la femme de Pio Marmai dans la série En thérapie, l'adaptation libre de la série télévisée israélienne BeTipul et de sa version américaine avec Gabriel Byrne, par Eric Toledano et Olivier Nakache. Elle prend parallèlement part à une autre série, The Essex Serpent, tirée du livre de Sarah Perry en qui comprend un impressionnant casting international.

Elle connaît une année 2023 des plus prolifiques, puisqu'elle est en tête d'affiche de la comédie Je ne suis pas un héros, en compagnie de Vincent Dedienne et Géraldine Nakache. Mais surtout, elle joue, côté petit écran, une scientifique déterminée cherchant à mettre la main sur le violeur de la Sambre et rejoint l'Américain Norman Reedus pour The Walking Dead: Daryl Dixon, spin-off de The Walking Dead.