Enfant de la balle, Clovis Cornillac débute sa carrière sur les planches à 15 ans aux côtés de metteurs en scène aussi réputés que Peter Brook ou Alain Françon (Une lune pour les déshérités). Apparaissant pour la première fois au cinéma en jeune délinquant dans Hors-la-loi de Robin Davis, il interprète très tôt des personnages de malfrats (Les Années sandwiches de Pierre Boutron, Il y a maldonne de John Berry). En 1998, il tourne La Mère Christain sous la direction de sa mère, la comédienne Myriam Boyer.

S'il multiplie les rôles sur le petit et le grand écran ainsi qu'au théâtre, Clovis Cornillac devra attendre 1999 et Karnaval de Thomas Vincent - un film qui a également révélé Sylvie Testud - pour voir son talent reconnu. Dans cette histoire d'amour sur fond de carnaval de Dunkerque, il campe un mari jaloux au sang chaud, une prestation qui lui vaut une nomination au César du Meilleur espoir masculin. A l'affiche de nombreux premiers films (Carnages de Delphine Gleize, Vert paradis d'Emmanuel Bourdieu), cet acteur tout-terrain impressionne en transsexuel dans le film de genre Maléfique en 2002.

Comédien au regard intense et au physique de boxeur - une activité qu'il pratique -, Clovis est nommé en 2004 au César du Meilleur second rôle pour sa composition d'attachant voyou dans A la petite semaine. Incontournable, il apparaît dans des films aussi différents que la tendre chronique Malabar Princess (2004), l'intimiste La Femme de Gilles et la fresque de Jean-Pierre Jeunet, Un long dimanche de fiançailles. Auréolé d'un César du Meilleur second rôle en 2005 pour son irrésistible composition de footballeur fan de Baudelaire dans Mensonges et trahisons..., il prend part, la même année, au délirant Brice de Nice.

S'imposant aussi bien dans le cinéma d'auteur que dans les grosses productions commerciales, Clovis Cornillac obtient des rôles de tout premier plan allant du pilote de chasse casse-cou des Chevaliers du ciel au commissaire Valentin des Brigades du Tigre en passant par le propriétaire d'une maison hantée dans la comédie disco Poltergay (2006). Après ses prestations très physiques dans Le Serpent et Scorpion, cet acteur de tous les défis continue son ascension vers la gloire en remplaçant en 2006 Christian Clavier dans le rôle de l'irréductible Gaulois pour la mégaproduction Astérix aux Jeux Olympiques.

Il se lance également pour la première fois dans le doublage grâce aux pingouins de Happy Feet, une expérience qu'il réitère cinq ans plus tard pour la suite du film de George Miller ainsi que pour Sahara en 2017. En 2007, il change à nouveau de registre avec la comédie dramatique et musicale Faubourg 36 de Christophe Barratier. Pour les besoins de son personnage Milou, qui chante et danse sur les planches dans un spectacle haut en couleurs, il prend des cours de chant. Il poursuit en 2008 dans le genre dramatique en tournant sous la direction de Claude Chabrol dans Bellamy, porté par Gérard Depardieu.

L'année 2010 est marquée par sa participation à deux comédies, l'une policière (Protéger et servir) et l'autre romantique (L' Amour c'est mieux à deux). 2011 est à nouveau une année des plus chargées pour l'acteur. Enchaînant les films d'action et les comédies, il donne la réplique à Mélanie Laurent dans le sombre thriller Requiem pour une tueuse, avant de jouer un mari qui essaie sans succès d'avoir un enfant avec Olivia Bonamy dans Une folle envie. Il participe aussi à Monsieur Papa, la première expérience de Kad Merad en tant que réalisateur, avant de reprendre les rôles physiques pour le film policier Dans la tourmente.

Sa carrière ne connaît définitivement aucun temps mort, puisque l'année suivante, il se glisse dans la peau du charismatique animateur d'une émission radio dans la comédie Radiostars, sous la direction de Romain Levy. Toujours la même année, l'acteur devient François, un passionné du Tour de France dans La Grande boucle. 2015 marque un tournant dans son parcours : il passe pour la première fois derrière la caméra pour la comédie romantique Un peu, beaucoup, aveuglément où il incarne un inventeur de casse-têtes. Il remet le couvert pour la série de France 2, Chefs, où il enfile le costume d'un professionnel de la cuisine française.

S'il se contente de faire l'acteur durant la première saison, il met en scène quelques épisodes de la saison 2. Décidé à mener de front ses carrières d'acteur et de metteur en scène, il signe le dernier volet de la saga Belle et Sébastien dans lequel il s'offre le rôle du grand méchant, l'impitoyable Joseph. Le natif de Lyon livre son troisième film en 2022, C'est magnifique !, où il incarne le personnage principal, un homme naïf et gentil qui, suite à la mort de ses parents adoptifs, doit apprendre à survivre dans une société moderne qu’il n’a jamais connue et tente d'élucider le mystère de ses origines...

Entre ces deux réalisations, Clovis Cornillac joue dans L'Aventure des Marguerite et Les Vétos. A noter aussi ses prestations, dans un registre plus dramatique, du père de l'héroïne dans Les Chatouilles et du frère de Bouli Lanners dans L’Ombre d’un mensonge. En 2022, il signe Couleurs de l'incendie, qui fait suite à Au revoir là-haut adapté au cinéma par Albert Dupontel en 2017. L'année suivante, il se glisse dans la peau d'un professeur organisant une sortie peu commune avec ses élèves dans la comédie Les Têtes givrées, puis un maire de village aux côtés de Eye Haïdara dans le feel good movie Monsieur, le Maire.