Fils de commerçants suisses, William Wyler étudie à Lausanne et suit des cours de violon au conservatoire de Paris. En 1922, il fait la rencontre du producteur américain Carl Laemmle, qui l'embauche comme agent publicitaire pour les studios Universal. Installé à Hollywood, il se lance dans la réalisation, mettant en scène dès 1925 toute une série de courts westerns dont La Barrière de feu en 1926. Naturalisé américain deux ans après, il passe au long, signant dans la première moitié des années trente des romances à connotation sociale comme Orages (1931), Barbary coast (1935) et La Bonne fée (id.).

C'est en 1936, avec deux autres love stories produites par Samuel Goldwyn, Dodsworth et These three, qu'il remporte les faveurs du public. Dès lors, réputé pour sa construction psychologique des personnages et ses adaptations de prestige, il enchaîne quelques succès comme Rue sans issue (1937) avec Humphrey Bogart, L'Insoumise (1938) avec Bette Davis et Les Hauts de Hurlevent (1939), une transposition soignée du roman d'Emily Brontë avec Laurence Olivier et Merle Oberon. Après avoir triomphé avec Madame Miniver (1942) et contribué à l'effort de guerre en réalisant des documentaires ventant l'US Air Force, il revient en force en 1946 avec Les Plus belles années de notre vie, une oeuvre de circonstance, récompensée de sept Oscars, sur le retour au foyer des soldats américains.

Dans des registres divers, les plus grands acteurs tournent sous sa direction : Montgomery Clift dans la comédie dramatique L'Héritière (1949), Kirk Douglas dans le film policier Histoire de détective (1951) ou encore le duo Gregory Peck / Audrey Hepburn dans le périple romantique Vacances romaines (1953). Deux westerns (La Loi du Seigneur et Les Grands espaces) plus tard, signe d'un retour aux sources, William Wyler se voit confier en 1959 la mise en scène du péplum Ben-Hur, une énorme production hollywoodienne couronnée de onze Oscars, dont ceux du Meilleur film, du Meilleur réalisateur et du Meilleur acteur pour Charlton Heston.

A partir de 1960, au faîte de sa gloire, le "maître" se cantonne à des sujets plus intimistes, abordant les thèmes de l'homosexualité féminine avec La Rumeur (1961), de la folie amoureuse avec L'Obsédé (1965) et du racisme avec On n'achète pas le silence (1970). Vieilli et dépassé par une nouvelle génération de réalisateurs, William Wyler met fin à sa carrière de cinéaste à l'aube des années 70, non sans avoir dirigé en 1968 la débutante Barbra Streisand dans la comédie musicale Funny girl.