Michael C. Hall débute sa carrière sur les planches, dans MacBeth et Cymbeline, au New York Shakespeare Festival, puis dans Timon of Athens et Henry V au New York Public Theater. Il participe également à Bounce, une comédie musicale où il joue le rôle de Paris Singer, et à Skylight, au Mark Taper Forum de Los Angeles. En 1999, il se produit pour la première fois à Broadway, dans une version de Cabaret mise en scène par Sam Mendes, avant de partir en tournée avec la comédie musicale Chicago, dans le rôle de Billy Flynn.

En 2002, lorsque Alan Ball commence à réunir le casting de Six Feet Under, Sam Mendes, avec qui il avait travaillé sur American beauty, lui suggère Michael C. Hall pour le personnage de David Fisher. C'est ainsi que l'acteur décroche son premier rôle régulier à la télévision, qu'il tient pendant cinq saisons.

La série connaît un accueil chaleureux sur HBO, ce qui offre à Michael C. Hall une reconnaissance de la profession, grâce à sa nomination aux Emmy Awards dans la catégorie Meilleur Acteur dans une Série Dramatique. Le succès du programme lui permet d'interpréter l'agent Klein, en 2003, dans le film Paycheck de John Woo, aux côtés de Ben Affleck et Uma Thurman. Un an après l'arrêt de Six Feet Under en 2005, il devient Dexter, dans la série phare éponyme de Showtime, où il travaille comme expert en traces de sang le jour et serial killer la nuit.

Parallèlement, Michael C. Hall poursuit sa carrière au cinéma et se fait remarquer dans Ultimate Game en 2009 aux côtés de Gérard Butler, dans lequel il incarne un milliardaire manipulateur et sans-cœur. L'année suivante, l’acteur annonce à la presse qu’il est atteint d’un cancer mais s’affiche tout de même au casting de trois films (Peep World, Love, Scotch & Death et The Trouble with Bliss) tout en continuant de jouer son personnage de Dexter Morgan jusqu’à l’arrêt de la série en 2013.

En 2014, le comédien est à l’affiche de Cold in July (2014), thriller dans lequel il campe le rôle sombre d’un père de famille entraîné malgré lui dans un monde violent et corrompu. Il prend également part à Kill your darlings, drame tiré de faits réels, où il joue aux côtés du très à la mode Daniel Radcliffe. Michael C. Hall ne laisse pas de côté la télévision, puisqu’il décroche le rôle principal de la série God Fearing Man (prévue pour 2015) qui retrace l'histoire vraie du pasteur canadien Herbert Emerson Wilson, devenu l'un des meilleurs perceurs de coffres forts du début du XXème siècle.