Elève à la New York City's High School of Music and Arts, Christopher Guest fait sa première apparition à Broadway en 1970 dans la pièce Room Service. C'est à cette époque qu'il obtient également ses premiers petits rôles sur grand écran dans L'Hôpital d'Arthur Hiller ou Les Quatre malfrats de Peter Yates. Parallèlement, il écrit plusieurs articles pour le magazine Lampoon et pour des programmes radio.

Son talent comique est révélé en 1982 dans la série Blind ambition et dans Le Gang des frères James où joue également son jeune frère Nicholas. La même année, il rencontre Rob Reiner sur le téléfilm Million Dollar Infield. C'est le début d'une longue association qui connaît son heure de gloire avec le faux documentaire culte Spinal tap (1984) coécrit et composé avec Harry Shearer et Michael McKean qui jouent également dans le film. Christopher Guest y tient l'un des rôles clé de sa carrière, celui du rocker de heavy-metal Nigel Tufnel.

Poursuivant sa carrière de comédien autant au cinéma qu'à la télévision (notamment sur le Saturday night Live), Christopher Guest choisit toutefois de faire ses premiers pas derrière la caméra en 1989 avec The Big Picture. Expérience qu'il poursuivra à la télévision (Attack of the 50 Ft. Woman) et en travaillant sur des épisodes de la sitcom Morton & Hayes que produit Rob Reiner.

En 1996, Christopher Guest confirme le virage entamé dans sa carrière et réalise la comédie Waiting for Guffman, écrit avec Eugene Levy. Il renouvellera par la suite cette collaboration dans tous ses films. Poursuivant ainsi dans la comédie, il réalise en 2000 Bêtes de scène, l'histoire d'un championnat du monde pour chiens.

Ne délaissant pas sa carrière d'acteur pour autant (Small Soldiers, Madame Henderson présente), il se consacre avant tout à la réalisation en s'appuyant sur une équipe fidèle de comédiens comme ses anciens acolytes de Spinal tap, Harry Shearer et Michael McKean, ou encore Eugene Levy, Parker Posey et Catherine O'Hara. L'équipe est ainsi réunie pour For Your Consideration, chronique amusée du tournage d'un film indépendant perturbé par les rumeurs des Oscars.