Fils de Sir William McMahon, un ancien premier ministre australien, Julian Dana William McMahon est le 2ème d'une fratrie de trois enfants. S'il se destine dans un premier temps à poursuivre des études de droit à l'université de Sydney, il y renonce à la fin de sa première année pour une carrière plus excitante dans le mannequinat. Remarqué notamment grâce aux publicités qu'il tourne pour Levi's, il obtient l'un des rôles principaux dans le soap The Power, the passion, équivalent australien de la série Dynastie et dans Summer Bay, qui a également été à l'origine des débuts d'acteurs de Guy Pearce, Heath Ledger ou Naomi Watts.

Gagné par le goût du jeu, McMahon monte sur les planches, se produisant aussi bien en Australie qu'en Angleterre ou aux Etats-Unis. S'il apparaît dans des films de seconde zone tels que le teen movie Wet and Wild Summer! ou le thriller Magenta, c'est la télévision qui lui permet de percer dans le métier. Il rejoint en 1992 l'équipe du soap américain Another World. Après une brève participation à sa comédie Will & Grace, le network NBC l'engage pour endosser le rôle de l'inspecteur John Grant dans la série à succès Profiler. Il interprète ensuite le démoniaque Cole Turner durant deux saisons de Charmed.

La consécration arrive en 2003 avec Nip/Tuck, une série osée et irrévérencieuse qui repousse sans cesse les limites sans se soucier des tabous. Il y incarne le Dr Christian Troy, un chirurgien plasticien associé à son meilleur ami. Auréolé du succès du show, le comédien voit le cinéma lui faire les yeux doux. Il devient le méchant Dr Doom dans Les 4 Fantastiques, rôle qu'il reprend deux ans plus tard pour Les 4 Fantastiques et le Surfer d'Argent. Dans Prémonitions (2007), un long métrage qui joue sur les espaces temporels, il donne la réplique à Sandra Bullock.

En parallèle à la série Nip/Tuck, pour laquelle il tourne toujours, MacMahon fait une apparition dans une nouvelle adaptation de comics : Red (2010), aux côtés d'un casting en or (Bruce Willis ou Morgan Freeman entre autres), puis tourne avec Milla Jovovich dans un thriller horrifique Faces in the crowd (2011).