Père de l'acteur-réalisateur Kiefer Sutherland.
Donald Sutherland s'illustre d'abord comme disc-jockey pour des radios locales canadiennes, puis fait du théâtre à l'université de Toronto. Encouragé par un critique local, Herb Whitaker, il part pour l'Angleterre où il suit les cours de la London Academy of Dramatic Arts.
Donald Sutherland débute sur grand écran en 1963 dans une série z italienne intitulée Le Château des morts-vivants. Après ces débuts pour le moins originaux, il obtient un petit rôle dans le film de guerre Aux postes de combat (1965) mais c'est en 1967, lorsque Robert Aldrich l'engage pour jouer l'un des Douze Salopards, qu'il obtient son premier grand rôle. Le public le découvre cependant en 1970 avec Mash, où il interprète un médecin extraverti. Sa carrière sera d'abord émaillée de prestations excentriques et décalées.
Avec le rôle de l'inspecteur dans Klute (1971) donne la réplique à Jane Fonda, Donald Sutherland s'impose dans le registre dramatique. Militant pacifiste, il collabore avec cette même Jane Fonda au scénario et à la réalisation de F.T.A (1972)énonce l'engagement américain au Vietnam. Très prolifique, le comédien accumule les compositions de tous genres : architecte dans Ne vous retournez pas (1973), notable pathétique dans Le Jour du fléau (1975), fasciste dans 1900 (1976), interprète du Casanova de Fellini, espion dans L' Aigle s'est envolé (id.) ou encore chasseur de mutants dans L'Invasion des profanateurs (1978), il prend même le temps de jouer sous la direction de Claude Chabrol (Les Liens du Sang, 1978).
On le voit parfois jouer des rôles d'hommes discrets, comme de professeur d'histoire afrikaner luttant contre l'apartheid dans Une saison blanche et seche, mais ce sont les rôles d'hommes odieux et extrêmes qui sont les plus récurrents dans sa carrière. Il est ainsi le corrompu et immoral directeur de prison de Haute sécurité, le militaire inquiétant et conspirateur d'Alerte ou encore le conseiller politique véreux de Haute Trahison.
Donald Sutherland marque certains films par des passages éclairs. Ses prestations d'incendiaire fou dans Backdraft et de témoin mystérieux et haut placé dans JFK démontrent ainsi sa force de composition et son charisme. En 2000, il retrouve Clint Eastwood trente ans après De l'or pour les braves dans Space Cowboys. Très éclectique, il passe récemment du film d'action Braquage à l'italienne, 2002) au drame historique (Retour à Cold Mountain, 2003) en passant par le film à costumes (Orgueil et préjugés, 2004).
Actif aussi sur le petit écran, Donald Sutherland interprète le président de la Chambre des représentants dans Commander in Chief, le patriarche redoutable en affaires Patrick "Tripp" Darling III dans Dirty Sexy Money ou encore Michel Dorn, un membre de la cour pénale internationale dans Crossing Lines. Parallèlement, l'acteur n'en oublie pas le cinéma et est ainsi à l'affiche de nombreux longs métrages, dont le film d'aventures L'Amour de l'or (2008), le film d'action Le Flingueur (2011), la comédie Comment tuer son boss ? ainsi que les quatre films liés à lucrative franchise adolescente Hunger Games où il campe le tyrannique Président Snow.
A plus de 80 ans, Donald Sutherland est toujours actif devant la caméra comme en témoignent ses prestations dans la série Ice ainsi que dans les films Basmati Blues, Measure of a Man et The Leisure Seeker.