Attiré par la comédie, Paul Reiser se découvre des talents d’humoriste et fait ses premiers pas dans le milieu du stand-up new-yorkais au début des années 1980. Barry Levinson le dirige en 1982 dans son premier long-métrage Diner, aux côtés d’autres jeunes talents comme Steve Guttenberg, Mickey Rourke et Kevin Bacon. Dans la foulée, il décroche le rôle du détective Jeffrey Friedman dans Le flic de Beverly Hills, film qui lance la carrière d’Eddie Murphy. James Cameron le choisit ensuite pour donner la réplique à Sigourney Weaver dans Aliens : Le retour. A la surprise générale, il y joue le sournois Carter Burke qui contraint Ripley à accepter une mission suicide en affrontant une horde d’extraterrestres.

En 1987, le comédien est l’un des protagonistes de la sitcom Mes deux papas. Dans cette série, deux hommes célibataires héritent, à la mort d’une de leurs ex, de la garde de la fille de la défunte. Le show, qui compte pas moins de trois saisons, enchaîne les situations cocasses et permet à Paul Reiser de devenir un visage familier des téléspectateurs. Sa popularité monte en flèche en 1992 avec Dingue de toi, une sitcom à succès qu’il co-crée avec Danny Jacobson et dans laquelle il partage l’affiche avec Helen Hunt. La série explore les hauts et les bas d’un couple qui apprend à surmonter, avec humour et tendresse, les obstacles du quotidien. Dingue de toi fait les beaux jours du network NBC durant sept saisons. Ce rôle emblématique de Paul Buchman vaut à Paul Reiser de nombreuses nominations aux Emmy Awards, aux Golden Globes et aux Screen Actors Guild Awards, les principales cérémonies de récompense de la télévision américaine.

Aimant surprendre son public, Paul Reiser incarne en 2001 un homme atteint d'une leucémie sur les traces de sa mère biologique dans le troublant téléfilm A la recherche de la vérité. L’année suivante, il est invité en guest dans un épisode de Larry et son nombril, retrouvant Larry David, un autre adepte du stand-up. Passionné par la musique, le comédien n’a jamais cessé de composer. Il a d’ailleurs signé le générique de sa propre série Dingue de toi. Occasionnellement, il collabore avec des artistes comme Melissa Manchester ou Julia Fordham, avec notamment le titre "UnSung Hero" dédié en 2010 aux soldats américains servant en Afghanistan.

En 2011, Paul Reiser développe avec Jonathan Shapiro The Paul Reiser Show, une comédie destinée à NBC qui ne rencontre pas le succès escompté. Cette série semi-autobiographique fait les frais d’une mauvaise programmation. Le show est retiré de l’antenne après la diffusion de deux épisodes. Avocat de Matt Damon dans Ma vie avec Liberace, père de Miles Teller dans Whiplash, le comédien ne manque pas pour autant de projets. Dans la série d’Amazon Red Oaks, il incarne le président du country club dans lequel travaille le protagoniste (Craig Roberts).

Les téléspectateurs le découvrent en 2017 dans la saison 2 de Stranger Things. A l’inverse de son rôle dans Aliens : Le retour, son personnage, le scientifique Sam Owens, appréhendé comme un méchant, se révèle finalement être un précieux allié pour Onze, l'héroïne jouée par Millie Bobby Brown dans la série événement de Netflix. Nostalgique, Paul Reiser retrouve en 2019 sa partenaire Helen Hunt pour 12 nouveaux épisodes de Dingue de toi. Leurs personnages, Paul et Jamie Buchman voient leur vie bousculée après le départ de leur fille Mabel (Abby Quinn) pour l’université. En 2021, l’acteur est nommé à nouveau aux Emmy Awards pour sa prestation dans The Kominsky Method, série dans laquelle il interprète le petit ami de la fille (Sarah Baker) de Michael Douglas.

Dans la saison 3 de The Boys, la série d’Amazon sur des super-héros hors de contrôle, Paul Reiser apparaît en guest dans la peau de The Legend, le prédécesseur de Stillwell (Elisabeth Shue) qui a longtemps œuvré dans l’ombre pour dissimuler les méfaits d'innombrables stars. Steve Levitan mise sur lui pour sa nouvelle série Reboot, de la plateforme Hulu, sur des acteurs forcés de retravailler ensemble pour les besoins du reboot d’une sitcom familiale à succès de la fin des années 1990. Reiser y incarne Gordon, le créateur de la série originale.

Pascal Muscarnera